抗生素替代品

張江

中圖分類號：S831.5 文獻標志碼：C 文章編號：1001-0769（2018）05-0072-02

4 應用某些新化合物和抗菌工藝

4.1 規律成簇間隔短回文重復（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，CRISPR）

這是一種基于細菌保護自身免受噬菌體攻擊策略的基因編輯技術。研究人員正在將這個系統轉移到細菌體內，使細菌自殺。通常，細菌通過生成與外源生物特定基因序列相匹配的短RNA序列來檢測和破壞噬菌體等侵入物。這個RNA片段通過引導Cas9酶切割DNA來消滅入侵者。目前研究人員正在設計針對特定細菌基因組的CRISPR序列，一些科學家正針對耐藥性細菌基因設計CRISPR死亡開關。

4.2 金屬

銅和銀等金屬是最古老的抗菌劑。公元前四世紀曾用于治療傷口，更早時候的古代波斯國王使用它們來消毒食物和水。現在一些研究團隊正在探索使用金屬納米粒子進行抗菌治療。金屬可在體內累積并產生高毒性，因此其使用可能主要限于皮膚感染的外用軟膏。鎵是一個例外，它對細菌有毒性，但在人體靜脈注射治療肺部感染時對人體非常安全。初步研究表明，金屬在分解肺部微生物生物膜并改善患者呼吸方面有一定效果。

4.3 益生菌

益生菌是經過選擇，可以口服的微生物，劑量足夠時對宿主具有有益作用。益生菌混合物或艱難梭菌非產毒孢子可提供治療或預防作用，改善臨床治療艱難梭菌相關性腹瀉和抗生素相關性腹瀉的效果。

4.4 其他相關研究

4.4.1 免疫抑制

細菌感染可導致宿主過度的固有免疫應答（從全身炎癥反應綜合征到敗血性休克），促炎癥細胞因子反應使宿主的損傷更加嚴重。結合使用抗生素和細胞因子的這種選擇性反應，可減少病原體誘導的組織損傷。

4.4.2 抗耐藥性核酸

抗生素抗性基因通常通過轉移性質粒傳播，特別是在革蘭氏陰性病原體中。有效去除抗性基因可提高細菌對常規抗生素的敏感性。

4.4.3 抗菌核酸

學術界和生物技術公司正在研究使用核酸直接殺死細菌。目前研究處于早期階段，但無論如何，這些方法將持續進行，以支持基礎微生物遺傳學研究。

4.4.4 脂質體富集毒素

病原體通常分泌破壞哺乳動物細胞的毒素并引起炎癥。研究表明，使用脂質體作為結合毒素的誘導劑，可減少對細胞的損傷并降低疾病的嚴重程度。

4.4.4 抗生素降解酶降低耐藥性

抗生素通過腸道排出時，正常腸道菌與抗生素接觸可能產生耐藥性，并誘導艱難梭菌相關性腹瀉或抗生素相關性腹瀉。研究表明，口服β-內酰胺酶可以破壞糞便中的β-內酰胺。不過證明降解酶的臨床效果可能具有挑戰性。

4.4.5 金屬螯合

病原菌需要鋅、錳和鐵離子，以充分表達其致病性或毒力、促進生物膜形成，并提高多種必需酶和金屬-β-內酰胺酶活性。金屬螯合可以阻止致病菌的這些關鍵過程。

4.4.6 α-適配子（Alphamers）

α-適配子是免疫調節劑，由與半乳糖-β-1，3-半乳糖基-β-1，4-乙酰氨基葡萄糖抗原決定簇組成，可將內源性抗半乳糖抗體重定向至病原體，從而增強免疫清除能力。

4.4.7 P4肽免疫刺激

P4肽是帶有28個氨基酸的化學合成肽，源于肺炎鏈球菌表面的毒力因子PsaA，可以增強吞噬殺菌能力。P4肽可刺激小鼠肺炎鏈球菌感染疾病模型中調理吞噬攝取能力和殺傷能力。通過鼻內給予P4肽和腹膜內給予IgG，小鼠模型100%存活并顯著降低細菌量。基于P4肽、IgG和抗生素的療法可能是未來有效的治療方案。

4.4.8 掠食細菌

掠食細菌可用于控制其他致病性細菌。已經鑒定出多種不同類型的掠食細菌，其中弧菌及蛭弧菌類（BALOs）尤為有前景。蛭弧菌類是能運動的變形菌，專門捕食革蘭氏陰性菌獲取能量和營養成分。許多蛭弧菌類的基因組可編碼多種水解酶（如DNA酶和蛋白酶），這些酶可攻擊細菌生物膜，這些酶是消化食物所必需的。生物膜降低了細菌對抗生素的敏感性，因此破壞生物膜非常重要。

5 使用植物抗菌劑、免疫刺激劑及相關成分

目前，在治療各種動物以及漁業、園藝和其他相關應用中幾乎使用同類抗菌劑。這種做法值得重新思考。在草食動物的治療中，使用藥用植物的汁和多肉部分，至少可以部分替代抗菌藥物。古代印度及世界各地的醫藥文獻和實踐中均推薦了許多植物、植物提取物及天然產物的抗菌作用。許多研究人員對植物的抗菌、免疫刺激和其他相關效果進行了評述，例如植物用于組織和傷口愈合、防腐、皮膚感染和免疫刺激。據報道，多種植物提取物具有抗菌活性，不過大多結果是在體外或對實驗動物進行測試時取得的。另外許多網站和博客聲稱多種植物、天然產物具有替代抗生素的效力。比如：蘆薈、美國金盞花、熊果、藍旗鳶尾、牛蒡、甜辣椒、三齒拉雷亞灌木、丁香、白葉藤、松果菊、桉葉油、大蒜、姜、西柚籽提取物、水飛薊、蜂蜜、山葵、杜松、甘草、半邊蓮、毛蕊花、沒藥、旱金蓮、牛至油、商陸根、紅三葉草、鼠尾草、百里香、松蘿、藍花贗靛、艾草、蔓越莓汁、黃花稔、山麻桿、三葉鬼針草、黃花蒿、黑胡椒、橄欖葉提取物、銀翹、Epi Cor（釀酒酵母干發酵物）、接骨木果、椰油、連翹、奧勒岡葡萄、冬穿心蓮、麥盧卡蜂蜜、洋蔥、姜黃、肉桂、小豆蔻、羅勒和薰衣草油、斑葉鐘花茶、蜂膠、龍血等。

各種不同植物生成的抗菌化學物質也是其生存競爭進化結果的一部分。可以假定草藥或其他不常見抗菌物質的作用機理與目前使用的抗菌物質不同。因此目標微生物在進化出對這些物質的抗性之前，它們必須適應這些不同類型的抗菌化學物質。

即使我們能夠成功解決大多數感染性微生物，以下幾點也需要更加認真地考慮，以防今后這些關鍵因素反復出現。

（1） 在考慮抗菌物質時需要考慮最低的防病要求，如良好的衛生習慣、足夠的公共衛生意識、在醫療服務機構中建立無菌設施與環境、改變不健康的居所和習慣等。例如，改變貧民窟中貧困生活條件和不衛生環境遠遠比使用抗菌藥治療細菌性疾病重要。

（2） 在不同物種的動物、鳥類、魚類中使用相同的抗菌劑治療疾病以及在農業或園藝作業中使用同類抗菌劑控制微生物感染值得重新考慮。

（3） 應盡量使用生物資源并進行生物控制作為抗生素的替代方案。可以使用不同的藥用植物/植物提取物治療食草動物的疾病。可對有毒植物及其組分用作農業和園藝中的生物藥物開展研究。

（4） 保持正確的衛生習慣和營養水平，直接通過食物或間接通過食物鏈降低不同類型毒素進入體內的速度，通過草藥增強免疫和免疫刺激，降低抗菌劑使用壓力。

參考文獻（略）