基于Gd的造影劑在T1加權(quán)MRI上的研究進(jìn)展

王凱麗 田啟威 楊仕平

摘要：

磁共振成像（MRI）由于具有較深的組織穿透能力和高的空間分辨率，已成為臨床醫(yī)學(xué)常規(guī)使用的診斷工具之一.MRI造影劑能有效提高病灶區(qū)域和周圍組織的對(duì)比度，被廣泛應(yīng)用于MRI醫(yī)療診斷.基于Gd的MRI造影劑，由于其能最大程度地加速縱向弛豫，產(chǎn)生更明亮的圖像，使得該類造影劑被科研工作者不斷開發(fā)和研究.綜述了Gd造影劑在T1加權(quán)MRI上的最新研究進(jìn)展.

關(guān)鍵詞：

磁共振成像; 釓; 釓配合物; 釓納米材料; T1-T2雙模式成像

中圖分類號(hào)： O 614.24文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A文章編號(hào)： 1000-5137（2018）01-0078-12

Recent advance of Gd-based contrast agents on T1-weighted MRI

Wang Kaili， Tian Qiwei*， Yang Shiping*

（College of Life and Environmental Sciences，Shanghai Normal University，Shanghai 200234，China）

Abstract：

Magnetic resonance imaging （MRI） has become one of the most common diagnostic tools in clinical medicine due to its deep tissue penetration and high spatial resolution.MRI contrast agent has been widely used in MRI medical diagnosis because it can effectively improve the contrast effect of the lesion area and surrounding tissue.Since Gd-based MRI contrast agents can accelerate the longitudinal relaxation to the maximum extent and produce brighter images，they have been deeply developed and studied by researchers.Thus，the advance of the Gd-based contrast agents on T1 weighted MRI was introduced in this review.

Key words：

magnetic resonance imaging （MRI）; gadolinium; gadolinium complexes; gadolinium nanomaterials; T1-T2 dual mode imaging

收稿日期： 2017-09-13

基金項(xiàng)目： 國(guó)家自然科學(xué)基金（21601124，21671135）

作者簡(jiǎn)介： 王凱麗（1992-），女，碩士研究生，主要從事納米材料在造影劑方面的研究.E-mail：1023109044@qq.com

*通信作者： 田啟威（1983-），男，博士，副教授，主要從事生物材料的開發(fā)和應(yīng)用方面的研究.E-mail：qiweitian@shnu.edu.cn;楊仕平（1969-），男，博士，教授，主要從事MRI造影劑的開發(fā)及其應(yīng)用方面的研究.E-mail：shipingy@shnu.edu.cn

引用格式： 王凱麗，田啟威，楊仕平.基于Gd的造影劑在T1加權(quán)MRI上的研究進(jìn)展 [J].上海師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版），2018，47（1）：78-89.

Citation format： Wang K L，Tian Q W，Yang S P.Recent advance of Gd-based contrast agents on T1-weighted MRI [J].Journal of Shanghai Normal University（Natural Sciences），2018，47（1）：78-89.

0引言

磁共振成像（MRI）由于其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，已成為臨床醫(yī)學(xué)常規(guī)使用的診斷工具之一.相對(duì)于非輻射影像技術(shù)，如熒光成像以及超聲成像等，MRI的組織穿透能力具有明顯的優(yōu)勢(shì);而相對(duì)于其他具有較深組織穿透能力的成像技術(shù)，如電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）以及單電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT），MRI具有無(wú)輻射的技術(shù)優(yōu)點(diǎn)[1].由于具有較深的組織滲透能力和高的空間分辨率，自1985年FDA批準(zhǔn)以來(lái)，MRI在過(guò)去幾十年中經(jīng)歷了爆發(fā)式的發(fā)展，目前在臨床醫(yī)學(xué)中起著至關(guān)重要的作用[2].MRI獲得的信號(hào)強(qiáng)度取決于水分子中質(zhì)子的弛豫率，可以通過(guò)水密度、質(zhì)子弛豫時(shí)間或水分子擴(kuò)散率的變化來(lái)檢測(cè)組織間的差異.由于組織間的差異性，使得MRI成像技術(shù)通常無(wú)需注射任何試劑，即可獲得需要的診斷信息.然而，當(dāng)組織間的差異不大，如腫瘤和周圍組織的區(qū)分度很小，為了獲得更有效的、更明顯的診斷信息，就需借助能增強(qiáng)MRI對(duì)比效果的造影劑.目前大約50%的臨床MRI檢查需要使用造影劑來(lái)提高圖像的質(zhì)量[3].

根據(jù)所呈現(xiàn)出的圖像的對(duì)比度，可分為T1加權(quán)成像和T2加權(quán)成像，而且T1加權(quán)成像是組織中的質(zhì)子（主要是水分子）縱向弛豫時(shí)間的三維表示.在圖像中，短的弛豫時(shí)間導(dǎo)致明亮的對(duì)比，在一定范圍內(nèi)也與造影劑濃度正相關(guān).相反，T2加權(quán)成像則會(huì)出現(xiàn)暗對(duì)比度增加，本質(zhì)上它們均由氫質(zhì)子在不同掃描序列條件下所給出的信號(hào)強(qiáng)度差異決定.相對(duì)于T2成像造影劑，T1成像造影劑在軟組織檢測(cè)方面表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì).同時(shí)T1造影劑通常在臨床上提供更高的空間分辨率，感興趣區(qū)域的增白效應(yīng)也更容易與其他正常組織區(qū)分開，這樣可有效避免T2模態(tài)的假信號(hào)讀數(shù).所以開發(fā)出具有T1加權(quán)成像效果的新型造影劑更能引起研究者的注意[4].

釓是具有7個(gè)不成對(duì)電子的順磁金屬離子，在周期表所有元素中數(shù)量最多，磁矩較高（7.94 μB），并且其對(duì)稱8S7/2基態(tài)提供相對(duì)較長(zhǎng)的電子弛豫時(shí)間，這些特征使Gd3+成為廣泛研究的MRI造影劑.當(dāng)用釓化合物時(shí)，由于質(zhì)子核自旋與不成對(duì)電子自旋產(chǎn)生的局部磁場(chǎng)間的偶極-偶極相互作用，溶劑（水）的弛豫速率將會(huì)增加.然而，小分子造影劑的功效有限，需要較高的劑量才能獲得所需的對(duì)比度，比如Gd-DTPA和Gd-DOTA[5].為了改善此問(wèn)題，實(shí)行將Gd3+納入納米載體（納米級(jí)造影劑）的策略，通過(guò)改善T1的弛豫率和血液循環(huán)時(shí)間，可有效放大損傷部位的對(duì)比度信號(hào).本綜述主要介紹釓基納米級(jí)造影劑，包括Gd3+的絡(luò)合物、Gd3+的氧化物、摻雜Gd3+的化合物以及含有Gd3+的復(fù)合物在T1加權(quán)成像中的應(yīng)用.

1MRI的作用機(jī)制

MRI主要檢測(cè)內(nèi)源性水的1H核磁共振（NMR）信號(hào).在人體MRI的過(guò)程中，促成因素是水分子的質(zhì)子，其在強(qiáng)場(chǎng)中自旋排列整齊（在磁場(chǎng)方向上取向的質(zhì)子大部分是低能量質(zhì)子，其他質(zhì)子是高能質(zhì)子）.當(dāng)外在施加一個(gè)射頻（RF）脈沖，一些低能量的質(zhì)子吸收由脈沖傳遞的能量且旋轉(zhuǎn)自旋.當(dāng)RF脈沖停止，質(zhì)子逐漸恢復(fù)正常旋轉(zhuǎn)，同時(shí)以無(wú)線電波的形式釋放能量并由接收器測(cè)量最終制成MR圖像.在臨床MRI中，不同組織中不同的含水量（質(zhì)子密度）和各種磁性、物理性質(zhì)被用于產(chǎn)生圖像對(duì)比，以便描繪解剖和病理學(xué).

MRI有幾個(gè)重要參數(shù)需要介紹（圖1），包括T1，T2，r1和r2.RF脈沖停止時(shí)，質(zhì)子的磁矩恢復(fù)到平衡狀態(tài)，所花費(fèi)的時(shí)間稱為弛豫時(shí)間.弛豫在縱向和橫向兩個(gè)方向上測(cè)量，并分別由時(shí)間常數(shù)T1和T2表征.T1表示磁化方向上的磁化矢量要恢復(fù)到其原始幅度的63%所需的時(shí)間，T2表示垂直于磁場(chǎng)平面中的磁化矢量減少到37%的凈信號(hào)所需的時(shí)間.用于MRI的造影劑通常影響T1和T2 ，T1 造影劑主要減少T1弛豫時(shí)間，并導(dǎo)致信號(hào)強(qiáng)度（亮對(duì)比度）增加，通常包括Mn2+，Eu2+和Gd3+的金屬絡(luò)合物上的順磁性納米粒子，以及在飽和轉(zhuǎn)移的情況下的其他鑭系元素造影劑.T2 造影劑主要縮短T2弛豫時(shí)間，并使信號(hào)強(qiáng)度降低，主要涉及超順磁性氧化鐵納米粒子（SPION）[6].對(duì)比度增強(qiáng)通過(guò)弛豫速率Ri =1/Ti（s-1）來(lái)測(cè)量，其中i=1或2.造影劑的有效性則通過(guò)參數(shù)ri（ri=Ri/c（mmol·L-1·s-1））定義，稱為弛豫率，其中c代表負(fù)責(zé)對(duì)比度的離子物質(zhì)的量濃度.r1和r2之間的比值（r2/r1）用于確定對(duì)比度效率.較低的比率表示T1造影劑的效率更高，反之亦然.

圖1MRI的機(jī)制示意圖.（a） 質(zhì)子在外部磁場(chǎng)B0下進(jìn)動(dòng);（b） 在引入RF脈沖之后，

質(zhì)子被激發(fā)，在去除RF脈沖之后發(fā)生弛豫[7]

根據(jù)內(nèi)外球理論（圖2），在添加順磁性物質(zhì)時(shí)，觀察到的弛豫率（1/T1，obs）可以被描述為不存在順磁性物質(zhì)時(shí)的弛豫率（1/T1，d）和所述順磁離子的影響（1/T1，p）之和.后者線性依賴于順磁性造影劑的物質(zhì)的量濃度，

1T1，obs=1T1，d+1T1，p+r1[CA]，

（1）

其中，T1，obs為觀察到的弛豫時(shí)間，T1，d為不存在順磁性物質(zhì)時(shí)的弛豫時(shí)間，[CA]為造影劑的物質(zhì)的量濃度.1/T1，p的貢獻(xiàn)來(lái)源于三方面，分別是與順磁性試劑直接接觸的內(nèi)部水分子（Inner sphere，IS）、以氫鍵作用結(jié)合到配體上的位于第二球體的水分子（Second sphere，SS）和外球水分子（Outer sphere，OS）.盡管第二球體水分子以及外球水分子不直接與順磁性試劑結(jié)合，但它們對(duì)弛豫率的貢獻(xiàn)也是顯著的，特別是在具有低水合數(shù)的小造影劑中.例如，在Gd-DOTA和Gd-DTPA中，第二球體和外部球體對(duì)弛豫度的總貢獻(xiàn)約占觀察到的弛豫度的一半.

圖2影響造影劑弛豫度的因素的圖形表示[8]

只考慮內(nèi)球影響的條件下，根據(jù)Solomon-Bloembergen-Morgan（SBM）方程，內(nèi)球的弛豫機(jī)制可分為分別由電子相互作用和核相互作用引起的標(biāo)量（SC）和偶極-偶極（DD）貢獻(xiàn).

1T1，p=1TIS1，P+1TSS1，P+1TOS1，P，（2）

1TIS1，P=[CA]55.56q（T1，M+tm），（3）

1T1，M=1TSC1+1TDD1，（4）

其中，TIS1，p為內(nèi)球水分子的弛豫時(shí)間，TSC1為標(biāo)量相互作用的弛豫時(shí)間，TDD1為偶極偶極相互作用的弛豫時(shí)間，q是內(nèi)部水分子的數(shù)量，T1，M是結(jié)合水分子的縱向弛豫相關(guān)時(shí)間、tm是結(jié)合水分子與自由水分子交換率（kex）的倒數(shù).偶極-偶極相互作用受重新定位的核自旋電子旋轉(zhuǎn)速度、電子自旋馳豫、水交換速率影響，標(biāo)量項(xiàng)則不依賴于分子的重新定向，而僅取決于電子自旋弛豫和水交換.

1TIS1，P=[CA]q55.56T1，M，（5）

1T1，M=1TDD1∝3tcl1+w2Lt2cl，

（6）

1tcl=1tm+1tR，（7）

對(duì)目前使用的大多數(shù)造影劑，tm<

1TIS1，P=[CA]q55.56T1，M.（5）

場(chǎng)強(qiáng)≥0.25 T時(shí)，標(biāo)量相互作用變得非常小，故公式（4）可簡(jiǎn)化為

1T1，M=1TDD1∝3tcl1+w2Lt2cl，（6）

其中，tcl為整個(gè)分子的旋轉(zhuǎn)速率，WL為質(zhì)子拉莫爾頻率.另外偶極-偶極相互作用對(duì)弛豫率的貢獻(xiàn)也有場(chǎng)依賴性（WL為42.58 MHz ·T-1）.對(duì)于大多數(shù)小造影劑，相較于水交換速率（kex=1/tm），水旋轉(zhuǎn)速率（1/tR）影響更大.如DOTA，tm=243 ns、tR=53 ps.

1tcl=1tm+1tR.（7）

結(jié)合公式（5）到（7），對(duì)于快速旋轉(zhuǎn)的造影劑，通過(guò)延長(zhǎng)tR可以顯著提高內(nèi)球?qū)Τ谠ヂ实呢暙I(xiàn).在較慢的旋轉(zhuǎn)速率下，水的交換速率也成為限制因素.如圖3所示，場(chǎng)強(qiáng)≥0.25 T時(shí)，W2Lt2cl變得更重要，因?yàn)榉瓭L速度越慢影響越大.

圖3標(biāo)量（SC）和偶極-偶極（DD）相互作用對(duì)計(jì)算的內(nèi)球弛豫率的影響.（a）：tR=1 ns;（b）：tR =0.1 ns[9]

2基于Gd3+的T1加權(quán)的MRI造影劑

2.1Gd3+配合物在MRI造影劑上的應(yīng)用

2.1.1常見的Gd3+配合物造影劑

盡管Gd3+有這種特性，但Gd3+與Ca2+半徑接近，且正電荷較高，導(dǎo)致蛋白質(zhì)不能區(qū)分，Gd3+會(huì)快速占據(jù)Ca2+通道或其他需要Ca2+的蛋白質(zhì)，如鈣調(diào)蛋白和鈣蛋白[10].故對(duì)大多數(shù)生物系統(tǒng)，游離或未螯合的Gd3+有毒.為了克服這一障礙，已經(jīng)開發(fā)與單個(gè)Gd3+緊密結(jié)合的有機(jī)配體，這些配體大部分建立在環(huán)狀DOTA、DTPA以及其他無(wú)環(huán)類似物，配位體通常是7或8個(gè)，即允許2個(gè)或1個(gè)水分子直接與9配位的Gd3+相互作用，如圖4所示.可以預(yù)期q越高，穩(wěn)定性越低[11].

圖4目前市售的螯合物結(jié)構(gòu)[12]

通過(guò)將釓螯合物并入納米載體，r1能有效提高.同時(shí)，引入目標(biāo)配體、多模態(tài)成像和治療功能可提高納米平臺(tái)診斷準(zhǔn)確性.常與釓螯合物耦合的有介孔二氧化硅、碳材料、聚合物納米材料等.

2.1.2介孔二氧化硅擔(dān)載的Gd3+配合物造影劑

介孔二氧化硅納米粒子（MSN）的高表面積和結(jié)構(gòu)可調(diào)的孔結(jié)構(gòu)引起研究者的注意.Guo等[13]開發(fā)一種基于MSNs-樹突-釓結(jié)合物的納米級(jí)造影劑.其r1值（60.5 mmol·L-1·s-1，0.5 T）比Gd-DTPA增加約11倍.為了實(shí)現(xiàn)MSN納米平臺(tái)上的多功能效果，已設(shè)計(jì)了MRI與藥物傳遞、PET[14]等相結(jié)合.典型的例子是Yang等[15]開發(fā)的在MSN上結(jié)合成像劑釓、光敏劑Ce6和光熱劑碳點(diǎn)的探針.探針表面涂覆熱/pH敏感的聚合物作為關(guān)鍵的“守門人”，以控制化學(xué)療法.關(guān)于MR性質(zhì)，該體系在1.2 T時(shí)顯示r1值為18.05 mmol·L-1·s-1，注射后腫瘤區(qū)域的表觀信號(hào)增強(qiáng).同時(shí)在影像的引導(dǎo)下，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤的化療、光熱治療（PTT）和光動(dòng)力治療（PDT）.

2.1.3碳納米材料擔(dān)載的Gd3+配合物造影劑

各種類型的碳納米材料，包括氧化石墨烯（GO），碳納米管（CNTs），富勒烯和碳量子點(diǎn)（CQD），也用來(lái)構(gòu)建用于腫瘤成像的有吸引力的釓基納米級(jí)MRI 造影劑.如圖5所示，Guo[16]已制備出用前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA）的單克隆抗體（mAb）和Gd-DTPA修飾的PAMAM樹枝狀分子（DEN）枝接GO納米片，進(jìn)而靶向腫瘤的造影劑（GO-DEN（Gd-DTPA）-mAb）.該造影劑在0.5 T時(shí)顯示出8.3 mmol·L-1·s-1的縱向弛豫度，T1加權(quán)MRI表明在腫瘤部位GO-DEN（Gd-DTPA）-mAb組比GO-DEN（Gd-DTPA）組有明顯的時(shí)間依賴性增強(qiáng)作用，在1 h和4 h時(shí)信號(hào)分別增加5.8%和21.8%.加載DOX的GO-DEN（Gd-DTPA）-mAb還能實(shí)現(xiàn)抗癌藥物靶向遞送到惡性前列腺腫瘤并抑制腫瘤生長(zhǎng).對(duì)于CNTs，現(xiàn)已成功利用非共價(jià)方法在天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸（NGR）修飾的單臂碳納米管系統(tǒng)裝載DOX和Gd-DTPA，形成具有靶向特異性的診療一體化系統(tǒng)[17].此外，0.5 T 時(shí)比較人血清白蛋白（HSA）修飾并結(jié)合Gd-DOTA與富勒烯衍生物（PC61BA）的大分子MRI 造影劑的r1值，終產(chǎn)物（89.1 mmol·L-1s-1）比Gd-DOTA（4.7 mmol·L-1·s-1）更大[18].注射4 h后MRI對(duì)比度最大，比未處理的小鼠高約350%.另一方面，以CQDs作為納米載體，表面共軛Gd-DTPA和FA形成光學(xué)和MR成像的平臺(tái)也首次被Zhang等發(fā)現(xiàn)[19].

圖5GO-DEN（Gd-DTPA）-mAb的合成路徑[16]

2.1.4聚合物納米材料擔(dān)載的Gd3+配合物造影劑

Gd的螯合物修飾聚合物，構(gòu)建成像探針已司空見慣，這些聚合物大致可分為膠束、水凝膠、脂質(zhì)體等.使用膠束構(gòu)建釓基納米級(jí)MRI造影劑具有優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗少x予造影劑高的弛豫度和長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，這有助于腫瘤成像.Tong等[20]設(shè)計(jì)了1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸-聚（乙二醇）-嵌段-聚（丙烯酰胺-共-丙烯腈）（DOTA-PEG-b-poly（AAm-co-AN））的官能化聚合物.DOX和Gd3+被加載到疏水核心中，并在自組裝時(shí)螯合在膠束的殼，從而賦予膠束藥物遞送和MRI功能.這種神經(jīng)膠束表現(xiàn)出高的DOX釋放量（62 %）和高質(zhì)子弛豫率（3 T，25.88 mmol·L-1·s-1）.

通過(guò)聚合物鏈的化學(xué)或物理交聯(lián)形成的聚合物納米顆粒，納米水凝膠已引起生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域日益增長(zhǎng)的興趣.對(duì)于腫瘤成像，Ringhieri 等[21]將釓螯合劑納入自組裝的淀粉納米凝膠（Gd-CHPOA）.在1.4 T顯示高的r1弛豫率（24.1 mmol·L-1·s-1），4 h后可高水平的積累在小鼠的4T1腫瘤（信號(hào)強(qiáng)度增加約35%），這種高信號(hào)增強(qiáng)可持續(xù)7 d.重要的是，在注射后3個(gè)月內(nèi)，試體主要器官?zèng)]有損傷.

對(duì)于摻入釓的脂質(zhì)體，Ren等[22]報(bào)道了一種雙分子層中含紫杉醇，空腔中含Gd-DOTA，表面上負(fù)載靶向配體（c（RGDyk））的多功能脂質(zhì)體.注入腫瘤鼠后，T1值在44 min內(nèi)從1 664 ms減少到922 ms.通過(guò)MRI監(jiān)測(cè)該多功能脂質(zhì)體的抗癌效率，治療前后材料組腫瘤體積從8 mm3變?yōu)?7 mm3，而生理鹽水組的變化則在9 mm3到30 mm3之間，表明潛在的治療效果.

除此之外，也有與超支化聚賴氨酸（HBPLL）[23-24]，聚吡咯納米棒（PPy）[25-26]，聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA）[27]結(jié)合作為造影劑的研究.

2.1.5貴金屬納米材料擔(dān)載的Gd3+配合物造影劑

一些貴金屬如金，通過(guò)硫醇或二硫鍵與釓螯合物結(jié)合來(lái)作為理想的造影劑.比如用脂質(zhì)酸修飾的DTPA和DO3A（Lip-DTPA和Lip-DO3A）已被設(shè)計(jì)為基于金NPs T1造影劑[28].Lip-DO3A@AuNPs和Lip-DTPA@AuNPs的r1在1.47 T時(shí)分別為14.6和13.7 mmol·L-1·s-1.由于金NPs的光熱效應(yīng)，當(dāng)與T1 MRI結(jié)合時(shí)，基于金納米材料的具有光熱治療（PTT）功能的納米平臺(tái)會(huì)被開發(fā).例如，Huang[29]等將金納米棒（GNRs）加載到Gd-DTPA綴合的殼聚糖（Gd-DTPA-CS），進(jìn)一步用聚（谷氨酸）-g-（乙二醇）（PGA-g-mPEG）修飾形成GNR/Gd-DTPA-CS@PEG NPs納米平臺(tái)，尾靜脈注射后6 h達(dá)到最大增強(qiáng)信號(hào).

2.2Gd3+的納米材料在MRI造影劑上的應(yīng)用

2.2.1Gd3+的氧化物納米材料

由于大的表面與體積比的超小型Gd2O3納米顆粒表面上釓離子較多，對(duì)水質(zhì)子的縱向弛豫有強(qiáng)烈的影響，故其作為腫瘤成像的潛在陽(yáng)性造影劑被廣泛研究[30].

基于Gd2O3建立MR/上轉(zhuǎn)換熒光（UCL）、MR/熒光（FI）、MR/近紅外持續(xù)發(fā)光（NIR）的雙模態(tài)成像探針取得較大進(jìn)展.比如，Wang[31]等通過(guò)一鍋法合成透明質(zhì)酸（HA）修飾的Gd2O3納米探針，HA賦予納米探針優(yōu)良的生物相容性，基于SBM理論，HA促進(jìn)增加一個(gè)顆粒中有效Gd3+的數(shù)量和百分比，延長(zhǎng)內(nèi)球水分子旋轉(zhuǎn)翻滾時(shí)間，協(xié)同效應(yīng)有效提高HA-Gd2O3納米探針的r1值.類似地，Chen等[32]通過(guò)液體激光切割合成直徑小于9 nm的單斜晶Gd2O3∶Tb3+納米粒子.研究了Tb3+濃度（摻雜物質(zhì)的量濃度分別為0.5%、1.0%、5.0%、10.0%和20.0%）對(duì)可見綠色熒光和縱向弛豫度的影響，表明Tb3+摻雜量為1.0%時(shí)熒光性能最佳，但所有樣品仍是有效的T1加權(quán)造影劑.

為了開發(fā)理想的多模態(tài)成像探針，Wang等[33]基于白蛋白制備了花菁標(biāo)記的釓氧化物納米晶體（Cy-GdNCs）.Cy-GdNCs有近紅外熒光、光聲和MRI三模態(tài)成像以及光熱治療能力（圖6），對(duì)于MRI，Cy-GdNCs顯示強(qiáng)烈的MR成像能力且在24 h內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間依賴性增加.

圖6作為近紅外熒光、光聲、磁共振成像三模態(tài)成像引導(dǎo)的光熱法治療腫瘤的Cy-GdNCs

作為納米復(fù)合材料的示意圖[33]

為了同時(shí)實(shí)現(xiàn)診斷和治療，Wu等[34]利用水熱法制備Eu-Gd2O3納米棒，再用二官能化聚乙二醇（Mal-PEG-NHS）綴合精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）和氯毒素（CTX），結(jié)果表明RGD/CTX共軛的Eu-Gd2O3納米棒（RGD-NRs-CTX）能特異性靶向U251細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡.體內(nèi)MRI顯示RGD-NRs-CTX優(yōu)先靶向和積累在早期腫瘤，體內(nèi)發(fā)光成像在腫瘤區(qū)域具有良好的浸潤(rùn)能力.

2.2.2Gd3+的氟化物納米材料

對(duì)于摻雜Gd3+的化合物，常見的是在高沸點(diǎn)二元溶劑混合物中通過(guò)成核和生長(zhǎng)相進(jìn)行尺寸可控合成的NaGdF4[35].并且NaGdF4摻雜鑭系元素（Yb3+，Er3+，Eu3+）也是設(shè)計(jì)MRI/光學(xué)探針常用的策略[36].例如，利用奧斯特瓦爾德過(guò)程制備啞鈴狀NaYF4∶Yb/Er@NaGdF4核殼結(jié)構(gòu)NPs，進(jìn)一步用聚（乙二醇）-聚（丙烯酸）二嵌段聚合物（PEG-PAA）修飾作為多模式探針.通過(guò)3 T臨床MR掃描儀評(píng)估r1值（7.81 mmol·L-1·s-1）是相似尺寸的NPs（3.75 mmol·L-1·s-1）和Gd-DTPA（3.06 mmol·L-1·s-1）的2倍[37].其他雙模態(tài)探針，如MRI與CT可通過(guò)高度單分散Dy3+摻雜的NaGdF4表面涂覆PEG或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）開發(fā)[38].此外，還通過(guò)構(gòu)建核殼納米復(fù)合材料，設(shè)計(jì)了涉及MRI/CT/光學(xué)成像[39]和MRI/PA/光學(xué)成像的多模式成像技術(shù)[40].

為了同時(shí)實(shí)現(xiàn)生物醫(yī)學(xué)成像和癌癥治療，基于NaGdF4的神經(jīng)酰胺納米平臺(tái)引起重視.Zhang等[41]設(shè)計(jì)合成FA靶向的NaGdF4∶Yb/Tm@SiO2@TiO2納米復(fù)合材料（FA-Gd-Si-Ti NPs），具有MRI和NIR響應(yīng)的PDT效果（圖7）.FA-Gd-Si-Ti NPs的r1為4.53 mmol·L-1·s-1，小鼠體內(nèi)MRI顯示MCF-7腫瘤信號(hào)明亮，PDT表明腫瘤的抑制率達(dá)到88.6%.

圖7用于MRI和NIR響應(yīng)性PDT的FA-Gd-Si-Ti NPs的示意圖[41]

除了NaGdF4，Zhang等[42]以聚乙二醇（PEG）為基礎(chǔ)以溶劑熱法將BaGdF5納米顆粒附著在氧化石墨烯（GO）納米片表面，形成GO/BaGdF5 /PEG納米復(fù)合材料.復(fù)合材料顯示陽(yáng)性的磁共振對(duì)比和較好的X射線衰減特性，其增強(qiáng)的近紅外吸收和有效的腫瘤被動(dòng)靶向?qū)е麦w內(nèi)腫瘤的高效光熱消融.

2.2.3Gd3+摻雜的納米材料

除此之外，Ni等[43]發(fā)現(xiàn)將NaxGdWO3與聚（乙二醇）-硫醇（PEG-SH）連接形成的納米棒可作為光學(xué)探針，Shao等[44]開發(fā)了可靶向微小腦膠質(zhì)瘤的MR/熒光雙模態(tài)成像的Gd-MnCO3 NPs，Chen等[45]則利用微波以聚丙烯酸為表面活性劑制備鑭系元素（Ln3+）摻雜的Y（Gd）VO4納米晶體應(yīng)用于光學(xué)/MRI/CT三模態(tài)成像.

3基于Gd3+的T1-T2雙模式MRI造影劑

如前所述，對(duì)于T2 造影劑，主要是順磁性氧化鐵納米粒子（SPIONs）.為了改善生物相容性，多模態(tài)成像或治療作用，常在SPIONs表面用涂層修飾.事實(shí)上，改性后的SPIONs涂層和其本身粒徑大小對(duì)最終的T2弛豫均有不可替代的影響[46].

由于每種類型的MRI 造影劑都有固有的限制，即T1造影劑的短血液循環(huán)時(shí)間和T2 造影劑的磁化率偽影，所以建立雙峰造影劑以實(shí)現(xiàn)T1和T2優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)吸引了研究者的注意[47-50].比如，Yang等[51]利用熱分解法制備直徑21 nm的Fe3O4@SiO2核殼納米材料，表面共價(jià)共軛Gd-DTPA和RGD.弛豫度測(cè)量顯示，Gd/Fe摩爾比為0.3∶1時(shí)，具有4.2 mmol·L-1·s-1的T1弛豫率和17.4 mmol·L-1·s-1的T2弛豫率，表明其可作為T1陽(yáng)性和T2陰性造影劑的潛力.Li等以Fe3O4為核，Gd2O3納米管為殼制備DMCAs，1.5 T下r1（45.24 mmol·L-1·s-1）和r2（186.51 mmol·L-1·s-1）分別為Gd2O3和Fe3O4的2倍[49].尾靜脈注射劑量為2 mg Fe/kg的材料10、30、60 min后，肝臟區(qū)域的T1和T2加權(quán)MRI有明顯的信號(hào)對(duì)比.另外，氧化鐵中摻雜Gd[53-54]、BaGdF5中摻雜鑭系元素[55-56]、GdF3結(jié)合Fe[57]也成為DMCAs候選者之一.

值得注意的是，當(dāng)改變兩種MRI 造影劑間的距離，磁耦合也相應(yīng)受到影響，從而獲到需要的MR信號(hào)，常通過(guò)控制包附在磁性納米粒子表面SiO2涂層的厚度或偶聯(lián)在其表面聚乙二醇（PEG）的長(zhǎng)度實(shí)現(xiàn)[58-59].例如，當(dāng)改變SiO2厚度，分別為2、4、7、10、12和18 nm時(shí)，Choi等[60]發(fā)現(xiàn)Zn0.4Fe2.6O4@SiO2-Gd（DOTA）在3 T下T1 MRI信號(hào)隨分離距離的增加而增強(qiáng)（圖8），r1值隨分離距離的減小從1.58降低到0.13 mmol·L-1·s-1，當(dāng)分離距離為7 nm時(shí)，r1淬滅效率為50 %.這種距離相關(guān)的T1 MRI信號(hào)的變化可理解為主要由電子自旋波動(dòng)率的變化決定.

圖8（a） 基于納米尺度的距離相關(guān)的磁共振效應(yīng)示意圖，其顯示可變的T1 MRI信號(hào)取決于順磁性增強(qiáng)劑

（Gd-DOTA）與超順磁猝滅劑（Zn0.4Fe2.6O4）間的距離;（b） T1 MRI表明信號(hào)隨分離距離減小

而淬滅.T1 MRI信號(hào)猝滅顯示在顏色映射圖像中，其中紅色和藍(lán)色分別代表高和低的信號(hào)映射[60]

利用PEG的研究也有很多，例如，Liu等[61]在啞鈴狀A(yù)u-Fe3O4核心嵌入致密的PEG殼體獲得新型納米探針，PEG另一端修飾Cy5，F(xiàn)A和Gd的絡(luò)合物.尾靜脈注射該納米探針可在小鼠腫瘤部位積累，測(cè)量0.55 T下的MR，Cy5-Au-Fe3O4-PEG-Gd-DTPA-FA（14.11 mmol·L-1·s-1）縱向弛豫明顯比Cy5-Au-Fe3O4-PEG和PEG-Gd-DTPA-FA的混合物（8.04 mmol·L-1·s-1）以及PEG-Gd-DTPA-FA（5.47 mmol·L-1·s-1）高很多.這可能是Fe3O4和Gd絡(luò)合物緊密耦合，使該探針?lè)瓭L速率減慢，導(dǎo)致T1時(shí)間減少.同樣，r2值也相應(yīng)增加.這大概是PEG增加了Gd3+和NPs間的距離，并且外層中固定有相當(dāng)數(shù)量的Gd3+，相鄰的Gd3+和Gd3+間偶極-偶極作用可能相互產(chǎn)生增加的橫向電子弛豫.因此，T1順磁釓螯合物猝滅T2信號(hào).這些結(jié)果證明Cy5-Au-Fe3O4-PEG-Gd-DTPA-FA可作為理想的T1-T2雙模態(tài)造影劑.

4總結(jié)和展望

臨床上對(duì)腫瘤組織的早期和精準(zhǔn)檢測(cè)的需求日益增加，激勵(lì)各種類型的納米級(jí)MRI 造影劑的快速發(fā)展，其中釓基納米造影劑發(fā)展?jié)摿薮?迄今為止，已報(bào)道的釓基造影劑，如摻入納米載體中的釓螯合物、釓離子納米顆粒，被證明在腫瘤組織的診斷和治療上有廣闊的前景.然而，為了獲得早期腫瘤的精準(zhǔn)信息，同時(shí)確保造影劑在體內(nèi)循環(huán)的安全性，釓基造影劑還有很多問(wèn)題需要解決.對(duì)于摻入釓螯合物的納米級(jí)造影劑，主要挑戰(zhàn)是改善單個(gè)釓的縱向弛豫度和每個(gè)納米顆粒的釓離子的有效載荷.對(duì)于釓納米顆粒，主要任務(wù)是增強(qiáng)納米粒子的穩(wěn)定性，防止游離釓離子釋放.隨著科學(xué)家們的不斷努力，相信在不久的將來(lái)，釓基造影劑肯定會(huì)有突破性發(fā)展.

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