腫瘤血管生成抑制劑臨床應用進展

摘要：

血管生成抑制劑已被證明是一類有效的腫瘤治療藥物.概述了從單靶點、多靶點，到廣譜血管生成抑制劑在臨床上的應用;介紹了單克隆抗體、小分子和內源性的血管生成抑制劑及其相應靶點，討論了新的靶點及有前景的新型血管生成抑制劑，希望為未來臨床治療提供切實的幫助.

關鍵詞：

腫瘤; 血管生成; 血管生成抑制劑

中圖分類號： R 730.53文獻標志碼： A文章編號： 1000-5137（2018）01-0132-07

Current clinical application progress in angiogenesis inhibitors

Lu Yu

（Nanjing Tianyi Bioscience Co.Ltd.，Nanjing 210061，China）

Abstract：

Inhibition of angiogenesis is an established modality of cancer treatment.We summarized angiogenesis inhibitors of three modalities：single-target，multi-target and broad-spectrum agents.We discussed the clinical efficacy of monoclonal antibodies，small molecules，endogenous angiogenesis inhibitors and their molecular targets.The promising targets and antiangiogenic treatments were discussed as well.This reviewing article may offer practical help for cancer therapy in the future.

Key words：

tumor; angiogenesis; angiogenesis inhibitors

收稿日期： 2016-06-03

基金項目： 江蘇省自然科學基金（BK20130106）

作者簡介： 陸宇（1979-），女，博士，主要從事癌癥靶向治療方面的研究.E-mail：lu_yu@PharmaBlock.com

引用格式： 陸宇.腫瘤血管生成抑制劑臨床應用進展 [J].上海師范大學學報（自然科學版），2018，47（1）：132-138.

Citation format： Lu Y.Current clinical application progress in angiogenesis inhibitors [J].Journal of Shanghai Normal University（Natural Sciences），2018，47（1）：132-138.

0引言

血管生成（Angiogenesis）是一個涉及多種細胞、多種分子的復雜過程.在這一過程中，多種促血管生成因子和抗血管生成因子失衡，已有的毛細血管或毛細血管后靜脈逐漸發展，形成新的血管，血管中攜帶的營養和氧氣是腫瘤生存、擴增以及遷移到身體其他部位的必需條件，因此血管生成對于腫瘤的生長和轉移，起著至關重要的作用[1].

腫瘤新生血管是異常增生的血管.與正常血管相比，無論在結構還是功能方面都有很多差異.腫瘤新生血管分布不規則，血管擴張，管壁薄且有較少周細胞覆蓋.新生血管內皮不連續，有腫瘤細胞嵌入血管內皮形成馬賽克結構.

研發有效截斷腫瘤血供、抑制新生血管的血管生成抑制劑，已經成為當今腫瘤治療及防止腫瘤擴散的研究熱點之一[2].與傳統化療藥物相比，腫瘤血管生成抑制劑有以下主要特點：

1）專一針對腫瘤血管，副作用較小;

2）用藥量小，療效高.由于藥物直接作用于血管內皮，無需進入實體瘤內部，因此少量藥物即可破壞血管內皮細胞，引起血管堵塞.阻斷一根毛細血管，就可以“餓死”成千上萬個腫瘤細胞;

3）耐藥性小.這是一個顯著而且重要的特點.臨床上化療藥物治療失敗的主要原因是機體產生耐藥性.從理論上講，這是由于血管內皮細胞不像腫瘤細胞那樣容易突變.

目前已上市或處于研發階段的血管生成抑制劑主要靶點集中在促血管生成因子.其中：血管內皮生長因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）、血管內皮生長因子受體（VEGF Receptor，VEGFR）、成纖維細胞生長因子（Fibroblast Growth Factor，FGF）、成纖維細胞生長因子受體（FGF Receptor，FGFR）和血小板衍生生長因子受體（Platelet-derived Growth Factor Receptor，PDGFR）最受關注.

本文作者將概述這些血管生成抑制劑在臨床上的應用，希望能為未來臨床治療提供切實的幫助.

1單靶點血管生成抑制劑

常規化療影響細胞周期，從而產生顯著的毒副作用，如脫發、口腔粘膜炎和免疫抑制.為了減少這種整體的脫靶毒性，腫瘤治療的策略是設計小分子抑制劑和單克隆抗體（單抗），特異性地抑制細胞內被過度激活的通路.

特異性抑制VEGF的單克隆抗體，原則上可以抑制病理性血管生成，因此開發這類抗體成為治療一系列惡性腫瘤的一個策略[3].

1.1貝伐單抗（Bevacizumab，Avastin）

貝伐單抗（Bevacizumab，Avastin）是重組人源化單克隆抗體，體內、體外實驗證實它能與人VEGF結合，并阻斷VEGF生物活性.在III期臨床試驗中，貝伐單抗與化療相結合，治療轉移性結直腸癌，表現出顯著優勢[4].2004年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準貝伐單抗與5-FU為基礎的組合方案，用于治療轉移性結直腸癌.

單獨使用貝伐單抗，在很多情況下，僅有10%或更低的應答率;而貝伐單抗與細胞毒類藥物聯用時，有效性（包括持續增加的應答率，無進展生存期（Progression Free Survival，PFS））卻有極顯著的提高.對這一現象的科學解釋目前還在研究中[5].

1.2有抗血管生成作用的其他單克隆抗體

除貝伐單抗以外，具有抗血管生成功能的單抗還包括：抑制上皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR/HER）的西妥昔單抗（Cetuximab，愛必妥），曲妥珠單抗（Trastuzumab，赫賽?。┖团聊釂慰梗≒anitumumab，維克替比）.

抑制EGFR的單抗，能夠抗血管生成，是因為VEGF和EGF/HER兩條信號通路相互有交叉.在人類大腸癌細胞系和異種移植模型中，西妥昔單抗下調VEGF的表達[6]，這表明EGF信號通路介導VEGF通路的激活與腫瘤血管生成.另一方面，EGFR與VEGF的表達，以及淋巴結陽性乳腺癌中淋巴管的生成相關[7].

2多靶點血管生成抑制劑：VEGFR和相關靶點

單靶點血管生成抑制劑常常導致耐藥的發生.臨床上，發生腫瘤轉移的病人，若單一使用貝伐單抗，耐藥會迅速發生[8].現在認為，特異性地抑制VEGF通路，在治療初期，腫瘤內皮細胞的增殖和存活會減少，這是有益的;但隨著治療的持續進行，藥效降低、耐藥性等多個問題會逐漸產生.腫瘤的生長和存活由多種受體和信號通路組成的復雜網絡調控，在這一網絡系統中，信號通路之間存在相互作用，同一條通路中的上下游信號之間存在多種聯系，因此，單一針對某一特定靶點的抑制劑不能完全達到抑制腫瘤的效果，且易引起耐藥的發生.開發能夠作用在復雜信號通路系統中的多靶點抑制劑在臨床治療中已成為越來越迫切的需求.

2.1酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）

多靶點抑制劑可同時作用于多個分子靶點，產生多種藥理活性，可以最大限度地抑制腫瘤形成過程中被激活的多條信號通路;可避免藥物相互作用的產生;作用全面，毒副反應減少，患者的依從性更佳，從而達到最佳的治療效果.臨床前證據表明，多靶點抑制是一個健全的抗腫瘤治療策略[9].

TKIs是多靶點抑制劑，作用機制與抗體不同.它們是小分子且疏水，因此可以穿過細胞膜，直接與受體和/或在細胞內的結合域產生相互作用.一些TKIs在III期臨床試驗中單獨使用，可產生30%～40%的應答率[10]，有時它們也可以提高生存率[11].在一些臨床實驗中，TKIs與化療聯合使用，在晚期非小細胞肺癌的治療上，顯示出優越性，雖然在一些實驗中，TKI不能延長總生存期（Overall Survival，OS）[12-13].

臨床上有一些抑制VEGFR的TKIs，除了能夠抑制VEGFR外，還能抑制其他受體靶點，這些抑制劑包括：蘇尼替尼（Sunitinib），阿西替尼（Axitinib），帕佐帕尼（Pazopanib），范得他尼（Vandetanib），索拉非尼（Sorafenib）和尼達尼布（Nintedanib）.

2.1.1蘇尼替尼（Sunitinib，Sutent，SU11248）

蘇尼替尼是由輝瑞公司開發的一種新型吲哚酮類口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，它可對VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、FLT-3和CSF-1R產生特異性抑制作用[14].蘇尼替尼可用于治療甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸道間質瘤患者，也可用于晚期腎細胞癌患者.

2.1.2阿西替尼（AG013736）

阿西替尼是由輝瑞公司開發的選擇性VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的抑制劑[15].2012年1月批準上市，用于其他系統治療無效的晚期腎癌.

2.1.3帕佐帕尼（GW 786034）

帕佐帕尼是由葛蘭素史克公司開發的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，于2009年批準上市.它可以抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β、FGFR-1、FGFR-3和c-KIT等多種酪氨酸激酶[16]，用于治療晚期腎細胞癌患者.

2.1.4范得他尼（ZD6474）

范得他尼是一種口服、小分子VEGFR-2、EGFR和RET酪氨酸激酶多靶點抑制劑.屬于合成的苯胺喹唑啉化合物，還可選擇性抑制其他酪氨酸激酶（如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB-2、IGF-1R等）及絲氨酸蘇氨酸激酶等[17].2006年2月FDA批準范得他尼用于治療甲狀腺癌.

2.1.5索拉非尼（Nexevar，BAY43-9006）

索拉非尼是由拜爾和 Onyx pharmaceuticals公司開發的雙芳基脲類化合物，2005年上市.它是目前世界上第一個被批準應用于臨床的多靶點藥物，用于治療無法手術或遠處轉移的肝細胞癌及不能手術的晚期腎細胞癌.它靶向抑制VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，產生抗血管生成作用.研究發現，索拉非尼還可以作用于PDGFR-β、FGFR、c-KIT、FLT-3和RET等多種酪氨酸激酶以及RAF-1、B-RAF絲氨酸/蘇氨酸激酶[18].

2.1.6尼達尼布（BIBF1120）

尼達尼布是一種有效的三重血管激酶抑制劑，對VEGFR1/2/3，FGFR1/2/3和PDGFRα/β均有抑制作用.尼達尼布在2014年被FDA批準治療非小細胞肺癌[19-20].同時，一些臨床實驗正在評估尼達尼布與化療聯合使用的療效[21-22].對于晚期非小細胞肺癌，聯合使用尼達尼布和多西紫杉醇（Docetaxel）作為二線治療方案，可延長PFS，并且在若干亞型中提高了OS[23].在一線化療失敗后，合用尼達尼布和培美曲塞（Pemetrexed），有報道PFS被延長[24].

2.2TKI +單抗：組合治療

傳統的腫瘤治療方案強調外科手術、放療、化療及生物治療等多種方法綜合運用，這對TKI治療也有借鑒之處.對VEGF通路中的不同靶點，按照一定的組合方式進行治療，從而獲得最大效果[25-26].

同時抑制VEGF及其受體的方法曾被檢驗過.貝伐單抗與索拉非尼或蘇尼替尼的聯合治療對于晚期實體瘤的治療是有效的，但是蘇尼替尼的使用劑量需要減少[27].而在晚期腎細胞癌患者中，若聯合使用貝伐單抗，則毒性會過大[28].類似地，治療晚期乳腺癌和非小細胞肺癌時，若同時使用蘇尼替尼，則需降低貝伐單抗和化療的劑量[29].使用靶向VEGF通路的抗血管生成治療，相關的常見毒性包括：疲勞、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、嚴重出血、胃腸道穿孔、蛋白尿和骨髓抑制[30].這可能是由于血管中的生長因子信號通路被干擾，影響生理平衡，從而降低內皮細胞的存活，損害血管的完整性，最終引發毒性反應.

3廣譜血管生成抑制劑：內源性和多肽抗血管生成劑

多靶點TKIs可能會產生較大副作用，因為他們的全身用藥會影響到多種細胞類型.因此，應避免TKIs與化療的聯合使用，因為這樣會加重副作用.

對于某些廣譜血管生成抑制劑，如血管抑素和內皮抑素，抗血管生成活性似乎與毒性并不相關.

3.1血管抑素

血管抑素是分子量為38 kDa的纖溶酶原的N端片段.在臨床研究中，它阻斷血管生成，抑制腫瘤轉移.血管抑素的細胞表面結合分子包括：ATP合成酶、硫酸軟骨素蛋白聚糖NG2、Angiomotin、整合素Avb3、C-met和Annexin II.這些配體在體外有廣泛的抗血管生成活性，其中包括誘導內皮細胞凋亡，抑制絲狀偽足延伸，遷移和微管形成，并在體內抑制腫瘤生長和轉移[31-32].

此外，血管抑素的抗腫瘤活性并不僅限于其抗血管生成的作用.它可直接作用于腫瘤細胞，增加細胞凋亡，減少細胞增殖速率，并具有抗炎作用.一項I期臨床試驗表明，血管抑素皮下給藥是安全的，可長期使用[33].一項II期臨床研究顯示，在晚期非小細胞肺癌治療中，與對照組相比，血管抑素與紫杉醇和卡鉑聯用，可提高疾病控制率[34].

3.2內皮抑素

內皮抑素是分子量為20 kDa的膠原蛋白XVIII的C端片段[35]，是主要存在于血管周圍基底膜的蛋白多糖，它可抑制生長因子，如VEGF和FGF，影響內皮細胞存活、增殖和遷移，影響細胞骨架，血管周圍細胞募集以及細胞外基質重塑[36-39].

可溶性重組內皮抑素可以抑制小鼠模型中的內皮細胞遷移和腫瘤生長;而不溶性的重組內皮抑素無法引起腫瘤的消退[35].

使用內皮抑素聯合貝伐單抗，可防止患者在使用單抗過程中高血壓的發生，因為血管內皮抑制素被證明能通過內皮細胞和平滑肌細胞增加一氧化氮的產生，從而舒張血管，降低血壓.事實上，Meta[40]分析內皮抑素的臨床試驗結果顯示患者的血壓有一個雖然小但卻是顯著性的降低.過去十年在這方面積累的知識為開展內皮抑素的臨床試驗奠定了基礎.

4有前景的新靶點及新型選擇性抑制劑

人們不斷尋求新的靶點和治療藥物，目的是開發更多的選擇性抑制劑，以克服特異性的VEGF/VEGFR抑制劑所產生的獲得性耐藥，并且減少負面的脫靶效應.

腫瘤內皮標記物8 （Tumor Endothelial Marker 8，TEM8）的抑制劑可以選擇性抑制腫瘤細胞表面分子的過表達，它有可能成為有前景的抗血管生成藥物.體外和體內研究表明，抑制TEM8顯示出抗腫瘤活性，抑制腫瘤誘導的血管生成，并且能夠增加其他治療藥物的活性，但不顯著提高毒性[41].

同樣的情況，還有MNRP1685A，一個針對神經氈蛋白1（Neuropilin-1，NRP1）的單克隆抗體.NRP1在血管生成中起重要作用，涉及調控血管內皮細胞的遷移和出芽.目前，這一單抗正在晚期實體瘤患者中開展I期臨床試驗.單一使用這種單抗，或是與貝伐單抗聯合使用，均顯示出良好的耐受性[42-43].

人源化單克隆抗體TB-403（RO5323441）靶向胎盤生長因子（Placenta Growth Factor，PIGF），并且與VEGFR-1結合，也被認為是一種新的治療策略.一些臨床前研究表明，它顯著性抑制腫瘤生長和轉移[44].然而，關于這種細胞因子對血管生成和腫瘤生長影響的爭議仍然存在[45].在治療晚期實體瘤的I期臨床試驗中，TB-403被證明有很好的耐受性，但表現出與抑制VEGF通路不同的安全性數據.在給藥后第8周，23例患者中有6例病情穩定[46].

參與腫瘤細胞與微環境相互作用的分子逐漸成為新的靶標.臨床前研究表明，CXCR4和CXCL12在腫瘤生長和轉移過程中起關鍵作用.一種CXCR4的抑制劑普樂沙福（Mozobil，AMD3100），被FDA批準作為促進造血CD34+細胞從骨髓到血液循環的驅動劑.它在I期臨床試驗中，與化療聯合使用，評價其對AML患者的療效.鑒于普樂沙福良好的化學增敏性和耐受性，一項II期臨床研究評價了它在接受化療方案之前的急性骨髓性白血病復發患者中的療效，結果良好.對于實體瘤，單獨使用一種CXCL12的類似物 CTCE-9908，患者顯示出良好的耐受性，20%的患者病情穩定[47-50].

同樣，由骨髓細胞產生的因子 Prokinecticin2 （PROK2/PK2/Bv8），已成為治療靶點.在最近的研究中，一個PK2的小分子拮抗劑 PKRA7，能夠抑制膠質母細胞瘤和胰腺癌在小鼠異種移植模型中的腫瘤生長[51-52].

5總結與展望

腫瘤的血管生成是一個復雜的過程，通過治療逆轉這一過程同樣復雜或者更甚.過去十年里，抗血管生成藥物作為化療輔助手段治療多種癌癥，其研究成果已取得了相當大的進展，并逐步用于臨床.事實上，VEGFR抑制劑在治療晚期腎癌、肝癌、胃腸道間質腫瘤和甲狀腺髓樣癌已被證明是有效的.然而這些用于單藥治療的制劑，如果與化療聯合使用時，卻產生了負結果.另一方面，貝伐單抗通常與細胞毒類藥物聯用，以提高療效，但是在腫瘤發生轉移的患者中，這一方案會產生快速耐藥.人們期待新型的抗血管生成藥物可以面世，它們與化療聯合使用，以達到長期的持續應答.

隨著基礎研究和臨床診療技術的不斷發展，抗血管生成藥物的開發和使用會不斷成熟，從而更好地在腫瘤治療中發揮作用.

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