硝普鈉和多巴胺聯合凍干重組人腦利鈉肽對難治性心力衰竭患者的影響

趙東坡，馮 倩，孫小燕，吳澤陽，張景鑫

難治性心力衰竭（refractory heart failure，RHF）是指部分心力衰竭患者雖經內科優化治療但休息時仍有臨床癥狀、極度無力，常伴有心源性惡病質且須反復長期住院［1］。RHF是心力衰竭的終末期階段，多數患者表現為全心衰竭。近年研究表明，在內科優化治療基礎上加用硝普鈉或多巴胺等血管活性藥物可在一定程度上減輕RHF患者臨床癥狀，而凍干重組人腦利鈉肽的強抗心力衰竭作用近年來逐漸得到臨床認可。本研究旨在探討硝普鈉和多巴胺聯合凍干重組人腦利鈉肽對RHF患者的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月—2016年6月張家口市第一醫院心內三科收治的RHF患者120例，紐約心臟病協會（NYHA）分級為Ⅲ～Ⅳ級，排除伴有心源性休克、急性心肌梗死、嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、貧血、營養狀況差、肝炎肝硬化、自身免疫性疾病或存在血管擴張劑禁忌證者。采用隨機數字表法將所有患者分為A組、B組、C組、D組，每組30例。4組患者性別比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；而4組患者年齡、基礎疾病比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。本研究經張家口市第一醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 4組患者入院后均給予常規抗心力衰竭治療，包括臥床休息、限制飲食、吸氧，使用血管緊張素轉換酶抑制劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、β-受體阻滯劑、洋地黃制劑等，并根據患者心率、血壓等及時調整藥物劑量。在常規抗心力衰竭治療基礎上，A組患者給予硝普鈉聯合多巴胺治療，B組患者給予硝普鈉聯合凍干重組人腦利鈉肽治療，C組患者給予多巴胺聯合凍干重組人腦利鈉肽治療，D組患者給予硝普鈉和多巴胺聯合凍干重組人腦利鈉肽治療；藥物用法：硝普鈉注射液（華潤雙鶴藥業股份有限公司生產；國藥準字H11021635）50 mg加入0.9%氯化鈉溶液50 ml靜脈泵注，初始劑量為 0.3 μg·kg-1·min-1，后根據患者血壓調整至患者可耐受的最大劑量；鹽酸多巴胺注射液（亞邦醫藥股份有限公司生產；國藥準字H32023366）100 mg加入0.9%氯化鈉溶液 40 ml靜脈泵注，劑量為 1 ～ 2 μg·kg-1·min-1；凍干重組人腦利鈉肽（成都諾迪康生物制藥有限公司生產；國藥準字S20050033）首次負荷劑量為1.5 μg/kg，于3～5 min內勻速靜脈注射，后 0.01 μg·kg-1·min-1持續靜脈泵注。4 組患者均連續治療7 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 臨床療效判定標準：以治療后患者NYHA分級改善2級或以上，主要臨床癥狀及體征消失為顯效；以治療后患者NYHA分級改善1級，主要臨床癥狀及體征明顯好轉為有效；以治療后患者NYHA分級改善不足1級，主要臨床癥狀及體征無明顯好轉或出現加重，或死亡為無效。

1.3.2 血清B型利鈉肽（BNP）水平 為避免凍干重組人腦利鈉肽對BNP的影響，本研究分別于治療前、治療7 d后停藥24 h后采集4組患者空肘腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），采用化學發光法檢測血清BNP水平，參考范圍為0～5 000 μg/L，＞5 000 μg/L則按5 000 μg/L計算；計算4組患者治療前后BNP差值（ΔBNP），ΔBNP=BNP治療前-BNP治療后。

1.3.3 心功能指標 分別于治療前后采用改良Simpson法在左心室長軸切面檢測4組患者左心室射血分數（LVEF）、左心室舒張末期內徑（LVEDD），并計算4組患者治療前后LVEF差值（ΔLVEF）、LVEDD差值（ΔLVEDD），其中ΔLVEF=LVEF治療后-LVEF治療前，ΔLVEDD=LVEDD治療前-LVEDD治療后。

1.3.4 不良反應 觀察4組患者治療期間不良反應發生情況，包括低血壓、心律失常、過敏反應等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 14.0統計軟件進行數據分析，年齡符合正態分布，以（x ±s）表示，采用單因素方差分析，兩兩比較采用q檢驗；ΔBNP、ΔLVEF、ΔLVEDD不符合正態分布，以M（QR）表示，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗，兩兩比較采用Dunnet-t法;計數資料以百分數表示，采用χ2檢驗;等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 4組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information in the four groups

2 結果

2.1 臨床療效 4組患者臨床療效比較，差異無統計學意義（H=5.298，P=0.151，見表 2）。

2.2 ΔBNP、ΔLVEF、ΔLVEDD 4組患者ΔBNP比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；D組患者ΔBNP高于A組、B組、C組，差異有統計學意義（P＜0.05）。4組患者ΔLVEF、ΔLVEDD比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表3）。

表2 4組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect in the four groups

表3 4組患者ΔBNP、ΔLVEF、ΔLVEDD比較〔M（QR）〕Table 3 Comparison of ΔBNP，ΔLVEF and ΔLVEDD in the four groups

2.3 不良反應 治療期間B組患者出現血壓偏低2例，血壓最低值分別為87/56 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、90/58 mm Hg，經調整硝普鈉、凍干重組人腦利鈉肽泵注速度后血壓回升；4組患者均未出現心律失常、過敏反應。

3 討論

腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）、交感神經系統及神經內分泌因子激活并導致心室重構是RHF的主要發病機制，臨床多采用藥物進行干預。硝普鈉主要通過自身分解產物一氧化氮（NO）并發揮擴張血管作用，可在舒張血管平滑肌同時擴張動脈和靜脈，降低體循環、肺循環阻力及血壓，增加靜脈血管床容量，減輕心臟前后負荷，從而改善左心及右心功能［2-3］。小劑量多巴胺可擴張腎動脈、腸系膜血管及冠狀動脈，增加腎臟血流量，減少體液潴留，有利于改善利尿劑抵抗及心功能［4-6］。凍干重組人腦利鈉肽與內源性BNP具有相同的生物學活性和作用機制，可通過拮抗RAAS系統而改善利尿劑抵抗，抑制神經內分泌過度激活所致心臟毒性作用［7-8］，且無正性肌力作用和正性心率作用，不會增加心肌耗氧量或誘發心律失常，有利于逆轉心室重構，改善RHF患者心功能［9-10］，但目前關于硝普鈉和多巴胺聯合凍干重組人腦利鈉肽治療RHF的研究報道較少。

近年研究表明，血清BNP水平可反映心力衰竭嚴重程度，作為獨立預測心力衰竭患者預后的指標（Ⅰ類推薦，A級證據），且即使臨床癥狀無明顯好轉但血清BNP水平明顯下降的心力衰竭患者預后亦較好［11-12］。本研究結果顯示，D組患者ΔBNP高于A組、B組、C組，表明與硝普鈉聯合多巴胺、硝普鈉聯合凍干重組人腦利鈉肽、多巴胺聯合凍干重組人腦利鈉肽相比，在常規抗心力衰竭治療基礎上加用硝普鈉和多巴胺聯合凍干重組人腦利鈉肽可更有效地降低RHF患者血清BNP水平，與既往研究報道一致［13-15］。

本研究結果還顯示，4組患者臨床療效、ΔLVEF、ΔLVEDD間均無明顯差異，提示在常規抗心力衰竭治療基礎上加用硝普鈉聯合多巴胺治療、硝普鈉聯合凍干重組人腦利鈉肽、多巴胺聯合凍干重組人腦利鈉、硝普鈉和多巴胺聯合凍干重組人腦利鈉肽均可有效改善RHF患者臨床癥狀及心功能；4組患者治療期間均未出現心律失常、過敏反應，表明上述4種治療方案的安全性較高。需要指出的是，本研究中4組患者ΔLVEF、ΔLVEDD及臨床療效未出現明顯差異的原因可能與樣本量較小、觀察時間較短且研究對象間存在性別差異等有關，需在今后進一步研究證實。

綜上所述，與硝普鈉聯合多巴胺、硝普鈉聯合凍干重組人腦利鈉肽、多巴胺聯合凍干重組人腦利鈉肽相比，在常規抗心力衰竭治療基礎上加用硝普鈉和多巴胺聯合凍干重組人腦利鈉肽可更有效地降低RHF患者血清BNP水平，且安全性較高，值得臨床推廣應用。

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