左西孟旦治療高齡頑固性心力衰竭的療效

劉 旭，薛 婧，王 楠，劉 洋

頑固性心力衰竭是心衰的終末期(D期)，一般是指心衰患者經過半年(或以上)的規范化的抗心衰治療，在平靜狀態下仍有呼吸困難、乏力、雙下肢水腫及少尿等心衰癥狀，需要頻繁多次入院治療[1]，這一階段在臨床上也稱之為難治性心力衰竭(refractory heart failure, RHF)。RHF病死率高，因而成為臨床治療難點。2010年，國內流行病學統計資料顯示：心力衰竭的上升趨勢與年齡呈正相關，這種趨勢在高齡人群中更為明顯[2，3]。2013年，美國統計學資料顯示：確診為心力衰竭的患者中超過70歲的患者約占10%[4，5]。高齡(年齡大于80歲)患者因頑固性心力衰竭需反復住院治療，嚴重影響了生活質量，延長了住院時間、增加了醫療費用，甚至可能出現院內死亡[6-8]。因此，探尋新的治療心衰藥物已經成為了臨床工作的新熱點。值得關注的是，老齡患者大部分都合并其他基礎疾病，如肝腎功能不全、糖尿病、高血壓等。因此，針對老年患者心衰的治療方案更急迫地需要選擇安全且有效的方法。

左西孟旦是一種對肌鈣蛋白C有著很高親和力的鈣離子增敏藥，在心肌細胞內鈣濃度很低的條件下仍然能夠增加心肌細胞的收縮力。與此同時，舒張冠狀動脈阻力血管和靜脈容量血管，最終提高冠狀動脈的血液供應，在心衰后心肌重構方面可起到預防作用[9]。憑借這一特性，近年來左西孟旦已成為抗心衰藥物治療的研究熱點。2014年，中國心力衰竭診斷治療指南指出：左西孟旦有促進心肌收縮和 擴血管作用(作為Ⅱ-a推薦，B類證據)[10]，且眾多大型臨床實驗結論均認為左西孟旦可以有效治療心力衰竭。除了可以改善患者心衰癥狀，降低患者死亡風險，左西孟旦還對腎臟有卓越的保護作用[11，12]，這一特性對于常常合并腎功能等多器官功能不全的老齡患者具有很大的治療優勢。但是，目前對于左西孟旦應用于高齡老年頑固性心衰患者的研究還比較欠缺。因此，筆者通過對照左西孟旦治療前及治療后的心臟功能及腎臟功能的各項監測指標，觀察該藥對老年頑固性心衰患者的療效。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2016-01至2016-12我院心血管科36例住院患者，46次用藥記錄[6]，其中男31例，女15例。入選標準：(1)有呼吸困難、乏力、雙下肢水腫等心衰的臨床表現；(2)心功能Ⅲ-Ⅳ級(NHYA分級)；(3)年齡限定為≥80歲的住院患者，性別不限；(4)左室射血分值(LVEF)<40%以下；(5)規范抗心衰治療后，心衰癥狀仍然控制效果不好。(6)輕中度腎功能不全者。排除標準：(1)原發性心臟瓣膜疾病；(2)Ⅱ-Ⅲ度房室傳導阻滯；(3)肥厚型心肌病；(4)心包炎；(5)靜息收縮壓<90 mmHg或>180 mmHg；靜止心率<60次/min或>120次/min；(6)急性腦血管意外；(7)慢性阻塞性肺疾病急性發作期；(8)正在治療期間的甲狀腺疾病；(9)嚴重肝功能不全(ALT大于1.5倍正常值上限)；(10)血清鉀離子低于3.5 mmol/L。

1.2 給藥方法 入院后常規給予利尿藥、強心藥、螺內酯拮抗醛固酮、ACEI類，以及抗感染、限鹽糾正誘發因素治療，治療效果欠佳后給予左西孟旦注射液(齊魯制藥有限公司生產，規格:5 ml，12.5 mg)治療。使用方法：將12.5 mg左西孟旦注入45 ml的5%葡萄糖注射液中，用靜脈輸液泵進行給藥，速度為0.05～0.2 μg/(kg·min)(根據患者血壓進行調整)。

1.3 觀察指標

1.3.1 測定心率、血壓變化 測定泵入藥物前及用藥72 h后的心率及血壓水平。

1.3.2 測定NT-proBNP水平 空腹抽取靜脈血，記錄使用左西孟旦前及用藥后3 d的血清NT-proBNP水平。

1.3.3 測定心臟B超下的心臟功能指標 記錄使用左西孟旦前及用藥后3 d超聲心臟左室射血分數(left ventricular ejection fractions,LVEF)。記錄左室舒張末期容積(LVEDV)，計算每博心輸出量SV(stroke volume,SV)。

1.3.4 測定腎功能指標 記錄用藥前及用藥后72 h的血肌酐數值，記錄用藥前24 h尿量及用藥當天24 h尿量。

2 結 果

2.1 治療前后血壓及心率變化情況 經左西孟旦治療3 d后，SBP、DBP及HR均較治療前有所降低，但兩者比較，差異均無統計學差異(P>0.05，表1)。

觀察指標治療前治療后PSBP(mmHg)129.80±10.8128.40±9.730.752DBP(mmHg)69.70±4.2168.59±5.260.683HR(次/min)75.93±9.4175.02±8.270.243

2.2 治療前后NT-proBNP水平及心臟超聲數值改善情況(LVEF、SV) 左西孟旦治療72 h后，男性和女性NT-proBNP水平均較治療前顯著下降，差異有統計學意義(P<0.01)；心臟超聲數值SV、LVEF較治療前顯著升高，差異有統計學意義(P<0.01，表2及表3)。

時間NT-proBNP(pg/ml)LVEF(%)SV(ml)治療前11785.22±10903.3435.11±4.2137.22±17.26治療后5989.83±6044.02①50.09±9.37①69.90±34.62①P0.0020.0000.000

注：與治療前比較：①P<0.05

2.3 治療前后血肌酐及尿量水平變化 經左西孟旦治療72 h后，患者血肌酐數值較治療前有所降低，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后的尿排出量與治療前相比顯著增多，差異有統計學意義(P<0.01，表4)。

治療前后NT-proBNP(pg/ml)男女LVEF(%)男女SV(ml)男女治療前11061.10±10590.5013281.73±11756.8135.10±0.0435.13±0.0437.25±13.8237.16±23.41治療后5841.69±5940.00①6295.97±6454.58①50.71±0.11①48.80±0.05①66.55±23.31①76.82±51.11①t2.8483.913-9.737-12.251-11.216-4.47P0.0080.002<0.001<0.001<0.0010.001

注：與治療前比較：①P<0.05

治療前后血肌酐(μmol/L)尿量(ml)治療前216.03±32.751383.57±431.14治療后137.43±29.071906.72±522.70①F2.84627.423P0.0950.000

注：與治療前比較：①P<0.05

3 討 論

近些年來，心力衰竭的藥物治療仍然以洋地黃類強心藥、噻嗪類利尿藥及硝酸酯類的擴血管藥為基本的藥物治療。隨著對心力衰竭治療研究的深入，認為傳統的毛花苷丙、多巴酌丁胺[9]、米力農等正性肌力藥物會引起心衰患者心律失常，加速基礎心臟病的惡化，影響心肌的舒張，甚至某些正性肌力藥的長期應用增加了心衰患者的病死率[13]。目前，我國心力衰竭總患病率已達0.9%，與患者的年齡增長呈正相關。對于許多高齡患者，頑固性心衰是大多數心血管疾病的最終歸宿[14]。

中國《急性心力衰竭診斷和治療指南》指出，“急性心力衰竭患者使用左西孟旦可明顯增加心輸出量和每搏量，降低肺動脈楔壓、全身血管阻力和肺血管阻力，不增加冠心病患者病死率”[15]。國外大規模臨床試驗(LIDO、CASIND、RUSSLAN、REVIVE、REVIVE2、SURVIVE、PORTLAND)已經證實：左西孟旦應用于治療心力衰竭療效顯著，無明顯不良反應，且不僅不會增加細胞內鈣離子濃度，不增加心肌耗氧量，也不會對心室的舒張功能造成影響。值得醫生和患者共同關注的是，使用該藥的患者不會發生惡性心律失常，且遠期病死率也不會增高。

SV、LVEF及NT-proBNP是能夠反映心功能的常用指標。其中，SV及LVEF是心功能的代表指標。正常安靜時，LVEF為55%～65%，射血分數基本無變化。心室功能出現問題時，由于心肌收縮性減弱，SV減少。但是，心室舒張末期容積并沒有與每搏心輸出量呈現同樣的發展趨勢，從而導致射血分數下降。許多研究顯示，左室射血分數越低，病死率就越高。治療后如果左室射血分數指標改善明顯，則預示著預后良好[16]。NT-proBNP是在心室腔分泌及降解釋放入血液。它作為BNP前體已經被大家公認，即與心臟的前負荷有著不可分割的聯系。心衰發生后，NT-proBNP的釋放顯著增加，由于其長半衰期、對個體差異影響較小，因此而被廣泛用于心力衰竭的診斷和心衰程度的評估。因此，NT-proBNP對心衰患者既有診斷意義，也有評估預后的重要價值[17]。NT-proBNP降低，預示心衰緩解；NT-proBNP增高，則提示心衰加重，患者再住院率與病死率均會提高[18]。本觀察患者用藥后3 d的心率水平有所降低，但與治療前相比沒有顯著差異，主要考慮與血流動力學改善，以及伴隨的交感神經活性降低有關；用藥后血壓降低主要考慮與心率、外周阻力、動脈管壁的順應性及藥物的血管擴張作用有關。

很多慢性心功能不全的老年患者常合并不同程度腎功能不全，對利尿藥反應差，這是繼發于腎血流減低和中心靜脈壓增高，導致腎小球過濾率減低的表現。否則，腎功能損傷可顯著影響心衰預后。本研究皆為輕中度腎功能不全老年患者，經左西孟旦治療后，心衰患者血肌酐降低，從用藥前的(716.02±342.75)μmol/L降低為(137.43±79.07)μmol/L，用藥后患者尿量為(1906.72±522.70)ml，比用藥前尿量(1383.57±431.14)ml顯著增加，說明腎功能有所改善。與傳統的正性肌力藥物比較，左西孟旦可能的腎臟保護機制[10]：(1)通過血流動力學改善增加腎血流量；(2)通過KATP激動，直接擴張腎動脈，提高腎灌注；(3)減少血清白細胞介素-6，降低可溶性Fas及可溶性Fas配體的濃度，通過抗炎活性發揮腎功能保護作用。

據報道，左西孟旦會引起部分患者出現低血壓和心律失常。SURVIVE和REVIVE將其視為不良事件，因為這兩項研究均采用了左西孟旦快速推注，維持輸注速率相對較高[19]。因此，在間斷療法中，不推薦使用左西孟旦快速推注給藥方式，并且在治療前和治療期間，應避免存在低鈉低鉀血癥和血容量不足的情況[20]。因此，在本觀察中，對左西孟旦采取靜脈持續小劑量泵入的給藥方法，調整泵的速度，基本控制在0.6～2 ml/h，相當于0.05～0.2 μg/(kg·min)。治療一般從低劑量開始，之后至24 h。根據患者耐受程度可逐漸增加劑量。本觀察發現個別患者耐受性不佳(血壓<90 mmHg)，輸注時間達到72 h。

左西孟旦可產生快速而持久的效應，其快速效應來自左西孟旦母體藥物，持續效應則來自其活性代謝產物OR-1896[11]。雖然左西孟旦的半衰期為1.3 h，但OR-1896的血漿濃度達峰時間為左西孟旦輸注后2～3 d。持續24 h左西孟旦輸注后，其藥效學效應可持續至少1周。因此，2014年左西孟旦間斷重復使用治療慢性進展性心力衰竭歐洲專家共識指出：維持6～24 h,每2～4周1次。這與本觀察的結果相符合。一般情況下，收縮壓為85～100 mmHg時，可以進行左西孟旦重復給藥，但應根據患者情況密切監測。如果出現更為嚴重的低血壓，則很可能需要暫時降低左西孟旦給藥劑量和(或)加用血管加壓藥(如去甲腎上腺素)。對腎功能不全及正接受利尿藥治療的患者，應進行腎功能評估。雖然繼發性腎功能不全并不妨礙左西孟旦重復給藥，但對于腎實質性腎衰竭患者，應謹慎對待。鑒于慢性晚期HF疾病過程的個體性，左西孟旦重復給藥治療還沒有通用的腎小球濾過率(glomerularfiltrationrate，GFR)臨界值標準。但GFR為30 ml/(min·1.73 m2)有可能是安全閾值。總的來看，應根據患者個體危險評估結果，確定監測和給藥間隔時間。

綜上所述，本觀察顯示持續左西孟旦給藥，可使晚期心力衰竭患者左室容量和收縮功能持續改善，提示左西孟旦在老年頑固性心衰治療方面的地位將會越來越重要。左西孟旦小劑量維持治療老年RHF患者療效顯著，能明顯緩解及改善心力衰竭臨床癥狀及腎功能，且左西孟旦短期及間隔性應用，對老年RHF患者安全可行。需要注意的是：使用時要注意血壓過低時有可能導致心肌缺血，故存在血壓較低的患者不推薦應用左西孟旦。本觀察局限性：本研究僅觀察了患者LVEF、SV、NT-proBNP的變化，且沒有對心血管終點事件進行長期觀察和更進一步的隨訪。另外，觀察了36例患者，病例數較少，可能會產生統計結果的偏差，還有待進一步擴大樣本量研究。

【參考文獻】

[1] 陸再英，鐘南山，內科學[M].7版.北京:人民衛生出版社，2008.179.

[2] Rich M W. Heart failure in the 21st century:a cardiogeriatric syndrome[J]. Gerontol A Biol Sci Med Sci,2001,56(2):M88-96.

[3] Curtis L H,Whellan D J,Hammill B G,etal. Incidence and prevalence of heart failure in elderly persons,1994-2003[J].Arch Intern Med,2008,168(4):418-424.

[4] Holzem K M,Efimov I R. Arrhythmogenic remodelling of activation and repolarization in the failing human heart[J].Europace,2012,14(5):50-57.

[5] Ramani G V, Uber P A, Mehra M R. Chronic heart failure:contemporary diagnosis and management[J].Mayo Clin Proc,2010,85(2):180-195.

[6] Rohde L E，Bertoldi E G，Goldraich L，etal. Cost- effectiveness of heart failure therapies[J]. Nat Rev Cardiol，2013, 10(6):338-341

[7] McMurray J J，Adamopoulos S，Anker S D，etal. ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association ( HFA) of the ESC[J]. Eur Heart J，2012，33(14) : 1787-1790

[8] Lee J A, Allen D G. Calcium sensitisers[J].BMJ,1990,300(6724):551-552.

[9] 余星燕. 左西孟旦治療心衰的臨床研究進展[C]//全國第十三屆心臟學會、第十六屆心功能學會《心臟雜志》編委會聯合學術會議論文集,2013:739-741,745.

[10] 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會. 慢性心力衰竭診斷治療指南[J]. 中華心血管病雜志，2014:42( 2):1.

[11] Nieminen M S，Altenberger J，Ben- Gal T. Repetitive use of levosimendan for treatment of chronic advanced heart failure: Clinical evidence，practical considerations，and perspectives: An expert panel consensusInt[J]. J Cardiol, 2014,174(2):360-363.

[12] Mehmet B, etal. Renal effects of levosimendan:a consensus report[J]. Cardiovasc Drugs Ther,2013,27(6):581-590.

[13] 余星燕. 左西孟旦治療老年頑固性心力衰竭臨床療效及安全性分析[D].延安：延安大學,2014:1-49

[14] NG T M. Levosimendan, a new calcium sensitizing inotropoe for heart failure [J].Pharmacotherapy, 2004, 24(10)：1366-1384.

[15] 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管雜志編輯委員會.急性心力衰竭診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2010，38(3)：195-199

[16] Vasan R S, Larson M G, Benjamin E J,etal. Congestive heart failure in subjects with normal versus reduced left ventricular ejection fraction[J]. J Am Coll Cardiol, 1999，33:1948-1955.

[17] McMurray J J,Adamopoulos S,Anker S D,etal. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012:The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association(HFA)of the ESC[J].Eur Heart J,2012, 33(14):1787-1847.

[18] Januzzi J L. The role of natriuretic peptide testing in guiding chronic heart failure management:review of available data and recommendations for use[J].Arch Cardiovasc Dis,2012,25105(1):40-50.

[19] Mebazaa A，Nieminen M S，Packer M，etal. Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure:the SURVIVE randomized Trial[J]. JAMA，2007，297(17):1883-89.

[20] Packer M，Colucci W，Fisher L，etal. Effect of levosimendan on the short-term clinical course of patients with acutely decompensated heart failure[J]. JCHF， 2013，1(2):103-109.