2型糖尿病合并腦卒中患者隨機尿蛋白肌酐比水平分析

彭茜，李玲，章娜

(川北醫學院附屬醫院內分泌科，四川 南充 637000)

糖尿病是常見的慢性疾病，在全世界引起大范圍的致殘致死率，預計到2030年，全球高達4.4%的人口患有糖尿病[1]。同時，腦卒中也被認為是危害公共健康的主要疾病之一，據世界衛生組織報道，腦卒中是繼急性心肌梗死、惡性腫瘤之后排位第三的引起人類死亡的疾病[2]。盡管在過去的20年中，全世界因腦卒中死亡的人數有所下降，但在低收入及中等收入國家中，腦卒中的發病率卻有上升的趨勢[3]。在我國人群中調查顯示，不管是城市人口還是農村人口，在過去的幾十年里，腦卒中的發病率都有所增加[4]。不管是回顧性的系統分析還是前瞻

性的流行病學調查均顯示，與非糖尿病病人相比，糖尿病患者發生腦卒中的風險更高[5-7]。對我國浙江省人群的一項研究顯示，糖尿病患者發生腦卒中的風險是普通人群的3倍[8]。已有研究發現，尿白蛋白與腦卒中發生風險增加有關，而且其危險性獨立于高血壓和糖尿病[9]。但目前對于尿蛋白在糖尿病合并腦卒中的相關研究鮮有報道。因此本研究擬分析尿蛋白在糖尿病合并腦卒中患者中的水平，進一步探討尿蛋白在糖尿病合并腦卒中患者中的作用及可能的機制，為這類患者的診斷及治療提供臨床線索。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析川北醫學院附屬醫院2015年1月至2016年12月的住院患者。納入標準：(1)明確診斷為2型糖尿病的患者；(2)首次診斷腦卒中的患者，腦卒中包括蛛網膜下腔出血、腦出血、腦梗死、不明原因的腦卒中。排除標準：(1) 任一時間診斷為糖尿病腎病(無論分期)的患者；(2)合并急性并發癥如糖尿病酮癥、尿路感染、顱腦外傷、急性心肌梗死的患者；(3)近3個月內服用降尿蛋白藥物如血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑等。若該糖尿病患者多次住院，則提取最近一次住院期間的臨床資料。

1.2 研究方法

1.2.1 關于尿蛋白的測定 尿蛋白的排泄用隨機尿蛋白肌酐比(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)估算，替代傳統的24 h尿蛋白定量。留取方法為清晨空腹隨機中段尿液，立即送檢。送檢的時間需在患者入院24 h以內。本院隨機尿蛋白肌酐比參考范圍為0.10～3.40 mg/mmol肌酐。

1.2.2 分組及一般資料 根據納入和排除標準，本研究最終共179例患者入選，其中單純2型糖尿病患者為A組，共60例；2型糖尿病合并腦卒中的患者為B組，共58例；單純腦卒中患者為C組，共61例。根據出院時患腦卒中者的功能恢復情況分為：恢復較好組與恢復較差組。一般資料包括年齡、性別、地區(城市或農村)、2型糖尿病病程、糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c，HbA1C)、估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、UACR。其中采用改良的Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)對出院時腦卒中患者功能恢復情況進行評分，恢復較好組mRS得分為0～2分，恢復較差組得分為3～5分或死亡的患者[10]。而eGFR則采用日本腎臟協會推薦的公式進行計算：eGFR(mL/min/1.73 m2)=(194×血清肌酐)-(1.094×年齡)-0.287(女性×0.739)[11]。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 研究對象一般資料比較

對3組研究對象的年齡、性別、來自地區、病程、HbA1C、eGFR進行比較，組間差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 入院時各組間UACR水平比較

入院時各組間UACR水平比較分析結果顯示，B組患者UACR水平最高，與A組、C組比較，差異具有統計學意義(P<0.05)；C組患者UACR水平較A組高，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 出院時腦卒中功能恢復情況與入院時UACR水平關系分析

出院時患腦卒中者功能恢復較好組與恢復較差組入院時UACR水平比較顯示，恢復較好組入院時UACR水平較低，且差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 一般資料比較

表2 入院時各組間UACR水平比較(mg/mmol肌酐)

*P<0.05，與B組比較。

表3出院時腦卒中功能恢復情況與UACR水平比較(mg/mmol肌酐)

組別例數UACR恢復較好組7418.57±2.52恢復較差組4526.15±4.03

3 討論

既往研究顯示糖尿病患者發生腦卒中的風險升高，目前認為可能與以下因素有關：(1)糖尿病患者的血管受損(例如脈搏波傳播速度加快、血塊形成、頸動脈內膜增厚)導致了動脈硬化，而后者是腦卒中重要的危險預測因子[12-13]。(2)糖尿病患者易合并低血糖昏迷(原因為不適當的血糖控制)、肥胖、認知功能障礙、白內障、青光眼、腎臟病變、骨質疏松、精神疾病，而這些被認為是骨折和外傷性腦損傷的危險因素[14]。同時，骨折和外傷性腦損傷被認為是更容易發生腦卒中的事件[15]。(3)糖尿病患者可能存在更少的體育鍛煉、不健康的生活方式例如吸煙、過量飲酒等，同樣在糖尿病患者發生腦卒中時起了重要作用[16]。(4)糖尿病患者在疾病控制上缺乏一定的認識、不正確的態度及較低的執行力，而這些同樣被認為與腦卒中發生發展有關[17]。(5)在糖尿病患者體內，有著更高的炎癥反應因子，這些炎癥因子同樣在腦卒中和心血管疾病發生中起著重要的病理生理作用[18]。(6)同時，糖尿病患者血液黏稠度增加，有發生血栓的風險或者至少有凝血與抗凝血系統的失衡，其在腦卒中尤其是腦梗死發生發展中發揮重要作用[19]。(7)最后，使用口服藥物治療的糖尿病患者，其藥物的一些副作用可能也參與了腦卒中的發生。研究顯示一些服用噻唑烷二酮的糖尿病患者，其動脈硬化的進程可能更快，而更加容易發生腦卒中[20]。

與24 h尿蛋白定量相比，UACR不管是在臨床工作還是實驗研究中，對尿蛋白的診斷及監測更為方便快捷。而在多數糖尿病或高血壓患者中，尿蛋白排泄增多預示著腎功能的受損。但現有研究顯示，尿蛋白除預示著腎功能的受損外，正逐步成為例如動脈粥樣硬化等系統性疾病的潛在的生化預測因子。有研究發現，即使當UACR在≤3.4 mg/mmol肌酐水平內小幅度的上升亦與血管疾病發生風險增加有關[21]。同時Aguilar等[22]的研究亦顯示，低水平的蛋白尿都可能增加出血性腦卒中的風險，且UACR與腦卒中風險增加的關系獨立于腎小球濾過率及光抑素C，并且在校正了血壓之后，這種關系仍然存在。

本實驗的統計結果顯示，2型糖尿病合并腦卒中患者UACR水平較單純2型糖尿病組及單純腦卒中組高，且差異具有統計學意義(P<0.05)，而單純腦卒中組與單純2型糖尿病組的UACR水平差異無統計學意義(P>0.05)。這可能預示著合并糖尿病時，腦卒中患者中的蛋白尿與更為普遍的系統的血管病變有關，包括內皮功能紊亂、動脈內膜不適當的重塑、高水平的同型半胱氨酸、受損的內皮釋放組織纖溶酶原激活物、血管外凝血、高水平的炎癥因子、過度的氧化應激反應[23-26]，由此其發生腦卒中的風險可能更高。因此尿白蛋白可能作為腦梗塞發生的一個重要預測因子，早期對患者進行尿蛋白的檢測可能提高醫護人員及患者的警惕性，對這類患者進行更加密切的隨診，有望做到疾病的早預防、早知道、早治療。

腦卒中較其他血管疾病而言，出現嚴重后遺癥的機率更高，而且腦卒中后需要長時間的恢復及照顧，因此會帶來更多的家庭負擔及醫療花費。研究結果亦顯示，UACR水平與出院時腦卒中功能恢復情況相關，高水平的UACR與腦卒中預后較差有關，結果與Watanabe等[27]的一致。但目前為止，其機制尚不清楚。對這類患者進行降尿蛋白的治療有可能對腦卒中患者的功能恢復有著積極的臨床意義，當然這需要進一步的臨床及基礎研究提供相應的證據。

本研究不足之處：首先是樣本量小，其統計結果可能存在樣本量的偏倚。其次沒有矯正其他危險因素如吸煙、血脂、血壓等，雖然既往有研究顯示UACR可能獨立于以上這些危險因素而與腦卒中風險增加有關[27]。再者，UACR的變異性很高，即使同一患者同一天任一時間送檢，結果都可能差別很大，因此單一標本可能不能夠準確的反應蛋白尿的真實水平。最后，沒有對腦卒中的亞型進行分類分析，有研究顯示，UACR可能在缺血性腦卒中的發生發展過程中的病理作用更為突出[27]。

綜上所述，2型糖尿病合并腦卒中患者的UACR水平較單純的2型糖尿病及腦卒中患者更高，而UACR水平與腦卒中患者功能恢復情況相關，入院時高水平的UACR與腦卒中預后較差有關。對尿蛋白的檢測可能對2型糖尿病合并腦卒中患者的診斷和治療提供臨床線索。

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