酒精暴露對肺損傷的影響機制研究進展

張爽 陳影 趙婷婷 徐高磊 張偉宏

鄭州大學1護理學院，3基礎醫學院（鄭州 450001）；2社區健康維護系統河南省工程實驗室（鄭州450001）

近年來，酗酒已成為一個全球問題。在全球范圍內，酒精被評估為第七大風險因素，它的使用是威脅15～49歲人群生命健康的主要因素［1］，每年全世界因酗酒死亡的人數大約有 330 萬［2］。大量飲酒導致機體免疫力降低［3］，使酗酒或過量飲酒者極易誘發肺部細菌感染［4］，特別是細菌性肺炎和肺結核［5］，進而加劇病情。

雖然酒精暴露可通過損傷肺的生理屏障（如黏液纖毛運載系統、咳嗽反射、口咽部定植菌、肺泡上皮Ⅱ型細胞功能）對肺部造成直接損害，也可通過抑制先天免疫和適應性免疫間接性地對肺造成損害，但近年研究表明，“腸-肝-肺軸”在酒精致肺損傷中發揮著至關重要的作用［6］。慢性飲酒者腸道內微生物的定植和內毒素的累積會增加［7］，腸道內的內毒素會經門靜脈進入肝臟，進而通過血液循環到達肺臟；或者當肝臟的解毒能力不足以清除內毒素，內毒素會直接到達肺，引起肺損傷。因此，本文將綜述酒精是通過何種途徑對肺造成損傷以及其損傷機制，側重于探討酒精是如何通過“腸-肝-肺軸”對肺產生影響。

1 酒精暴露對肺的直接損傷

1.1 酒精暴露對肺生理屏障的損傷 正常人呼吸道有完整的生理屏障，有利于維護肺健康。而酒精暴露明顯增加肺部損傷的風險。當長期暴露于酒精時，會損傷肺的一系列防御機制，如：（1）降低纖毛的清除功能，它通過損傷呼吸道黏膜，破壞氣管支氣管里的黏液纖毛運載系統，從而減弱纖毛運動，降低對空氣的凈化能力，使肺泡通氣不良，造成肺部損傷。（2）增加口咽部定植菌，它通過減弱氣管支氣管平滑肌張力，使氣道黏膜對異物刺激的敏感性降低，抑制咳嗽和嘔吐反應，增加了定植菌和吸入的風險。另外，酒精暴露也使唾液的分泌功能遭到破壞，口腔的酸堿度隨之發生變化，從而使口咽部定植的革蘭陰性桿菌增加［8］。有研究表明，酗酒者口咽部定植的克雷伯肺炎菌比非酗酒者高4倍［9］。（3）損傷肺泡上皮Ⅱ型細胞功能，影響了肺泡表面活性物質的合成，加速了肺泡上皮細胞的凋亡，增加了肺泡的通透性。

1.2 酒精暴露影響肺代謝 酒精主要在肝臟代謝，但在其他組織，如胃腸黏膜、大腦、脾臟和肺也有代謝酒精的能力。人體吸收的酒精中部分以肺循環的方式進入肺部，通過呼吸作用經肺排出體外，同時刺激呼吸道，加劇肺損傷。酒精本身可以從支氣管循環和上皮細胞內自由擴散，并蒸發擴散到傳導氣道，有趣的是，這是一種蒸發的酒精，它可以循環回到氣道內，反復地影響氣道上皮，這種重復循環使上皮細胞持續暴露于高濃度酒精中，從而造成氣道上皮損傷和肺組織重構，引起肺部損傷［10］。

2 酒精暴露通過抑制免疫系統造成肺損傷

酒精暴露主要通過影響先天性免疫細胞（肺泡巨噬細胞、中性粒細胞、樹突狀細胞）的功能以及適應性免疫細胞（T細胞）的功能對肺造成損傷。

2.1 酒精暴露對先天性免疫的影響 先天免疫細胞的一個重要組成部分是巨噬細胞，其功能主要是吞噬、殺滅和清除病原體。慢性酒精暴露可能破壞肺巨噬細胞TREM?1/2通路的平衡［11］，降低肺巨噬細胞的吞噬功能，使肺部感染的發生率大大增加［12］。一方面，酒精暴露會導致肺泡巨噬細胞內鋅水平顯著降低，損傷肺泡巨噬細胞功能［13］，進一步損害先天免疫系統。飲食中鋅攝入不足會引起肺部炎癥反應，增加肺部疾病的發生率。粒細胞/巨噬細胞刺激因子（granulocyte macrophage?colony stimulating factor，GM?CSF）是一種分泌性多肽，對于啟動先天免疫功能至關重要。在酒精喂養的大鼠中發現，肺泡巨噬細胞在其膜上的GM?CSF受體表達減少，GM?CSF依賴性轉錄因子聚氨酯-1（polyurethane?1，PU.1）的表達和核結合減少［14］。當GM?CSF缺乏時，肺泡巨噬細胞發揮的吞噬作用就會大大減弱［15］。與控制飼喂的老鼠相比，酒精喂養的老鼠肺細菌的清除能力減少了5倍；然而，膳食鋅補充可使細菌清除能力恢復正常，減少了肺泡空間的氧化應激，增加了肺泡巨噬細胞PU.1和核因子紅系 2?相關因子 2［nuclear factor（erythroid?derived 2）?like 2，Nrf2］的核結合［16］。另一方面，酒精暴露可通過促進氧化應激來損傷肺泡巨噬細胞。酒精誘導的肺泡巨噬細胞功能障礙主要是由于酒精引起的氧化應激的增加，這是通過肺泡沖洗液中抗氧化劑谷胱甘肽（gluta?thione，GSH）的耗竭反映出的［17］。肺中與酒精相關的氧化應激至少在一定程度上與酒精引起的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶（Nox酶）功能的變化和GSH耗竭有關。Nox酶通常促進氧化應激，而GSH等抗氧化劑有助于保護細胞抵抗氧化應激。增加Nox酶的水平（如氮氧化合物4，Nox4）和減少正在形成的GSH池，可作為酒精誘導氧化應激過程重要的一部分，從而引起肺泡巨噬細胞功能障礙。慢性飲酒會增加激活轉化生長因子β1的水平，然后上調并激活Nox4［18］。Nox4的激活反過來會導致Nox1和Nox2的激活，這兩種都導致了肺泡巨噬細胞中活性氧的產生［19］。與此同時，慢性酒精消耗會耗盡肺部的GSH水平。這兩種過程都促進了慢性氧化應激，進而損害肺泡巨噬細胞功能。

中性粒細胞是先天免疫細胞的另一組成部分，是機體抵御病原體入侵的第一道防線，也是被免疫系統募集的最早免疫效應細胞，具有吞噬、殺菌和清除功能。慢性酒精暴露抑制骨髓和其他造血組織中中性粒細胞的產生，損害中性粒細胞的募集和降低中性粒細胞的吞噬功能［20］。酒精主要是通過干擾粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony?stimulating factor，G?CSF）的作用抑制中性粒細胞的產生，G?CSF是骨髓和炎癥組織中中性粒細胞生成、成熟的主要驅動力［21］。當需要更多中性粒細胞時，G?CSF水平通常會增加。促炎癥細胞因子（如腫瘤壞死因子、白介素1β、白介素6和白介素8）的旺盛釋放，到肺泡空間刺激了被激活的中性粒細胞和其他免疫細胞的大量涌入，似乎損害了另外的“無辜的旁觀者”——肺［22］。總之，慢性酒精暴露影響中性粒細胞的募集和產生，并降低了中性粒細胞吞噬殺菌能力，進而影響了免疫系統。

2.2 酒精暴露對適應性免疫的影響 適應性免疫主要包括T細胞的細胞免疫和B細胞的體液免疫。T細胞可分為輔助T細胞（CD4+T細胞）和細胞毒性T細胞（CD8+T細胞）。酒精暴露可降低CD4+T細胞和CD8+T細胞的數量［23］，抑制T細胞的增殖，影響適應性免疫反應，增加肺部細菌感染的風險。

樹突狀細胞（dendritic cell，DC）是先天免疫反應的另一個組成部分，它在連接先天性免疫和適應性免疫方面起著重要作用，是機體功能最強的抗原呈遞細胞。未成熟的DC有很強的抗原吞噬能力，而成熟的DC在T細胞的激活和適應性免疫應答的初始階段中扮演著重要作用。在酒精喂養的老鼠體內樹突狀細胞的數量明顯減少，說明酒精對其免疫系統有抑制作用［24］。長期酒精暴露會使樹突狀細胞將抗原呈遞給T細胞的能力下降，從而影響了適應性免疫應答，增加了肺部疾病的易感性。

3 酒精暴露對腸-肝-肺軸的影響

肝臟是酒精代謝的主要部位，也是酒精誘發損傷的主要靶器官。飲酒所致的酒精性肝病的危險性會隨著飲酒時間和劑量的增加而增加，它會從最初的脂肪變性，到炎癥和壞死（脂肪性肝炎），最后發展到纖維變性和肝硬化。慢性酒精暴露會增加肺部疾病（如急性肺損傷和肺炎）的風險，同時加重這些癥狀，導致死亡率升高［25］。而肝臟衰竭的急性肺損傷死亡率幾乎為100%［22］。SIORE 等［26］發現，內毒素血癥對肺的直接影響是血管收縮和白細胞隔離，而不是肺損傷。肺與肝臟的相互作用時，才會導致肺水腫和低氧血癥（急性肺損傷）。

慢性飲酒者胃酸分泌減少，胃液pH值增高，胃腸蠕動減慢，從而增加了小腸內的微生物定植和內毒素的累積［7］。內毒素是腸道革蘭陰性桿菌細胞壁的脂多糖，它可以促進大量炎性介質產生。雖然酒精本身不會改變腸道的滲透性，但酒精的代謝產物乙醛可破壞細胞間的連接，以一種劑量依賴型的方式增加了腸道屏障的通透性。腸道屏障本身可防止病原體和有害物質的入侵，而一個滲漏的腸道屏障是有害的，它允許有害的大分子和細菌產物（如內毒素）進入血液和淋巴中。

肝臟是腸道后的第一道生理屏障，如果腸源性內毒素到達肝臟，它可通過門靜脈系統活化枯否細胞、中性粒細胞、肝細胞、肝竇內皮細胞和星狀細胞，促進肝臟促炎癥介質（如活性氧、白細胞介素、趨化因子和細胞因子）的釋放，從而直接導致慢性酒精濫用患者的肝臟損傷。腸道菌群與肝臟之間的這種相互作用形成“腸-肝軸”。酒精會加重促炎癥細胞因子的釋放（如白介素?6），然后快速地在肺血管內進行累積［12］，白介素?6產生的來源和動力是酒精調節肺部反應的關鍵，從而引起一系列的肺血管病變，肺功能障礙以及肺部感染。腸-肝軸可能在酒精所致的肺損傷中發揮著特別重要的作用，支持這一觀點的研究發現，在腸道損傷后對腸道滅菌或者恢復腸道通透性，可以降低細菌易位和肝損傷以及白介素?6的產生［6］。有趣的是，阻斷腸道和肝臟之間的交叉聯系，肺部損傷就會隨之減少［6］。與此相似，枯否細胞的衰竭降低系統白介素?6的水平，盡管對肺泡巨噬細胞沒有影響，但是改善了肺的相關參數，再次強調了腸-肝軸在肺部炎癥中的作用。肺臟是腸道后的第二道生理屏障，一方面，由于肺血管處于肝臟的下游，肝臟釋放的炎癥介質可通過血液循環到達肺部，使肺部受到炎癥介質的侵襲，進而使肺部巨噬細胞和炎癥細胞分泌大量炎癥因子，引起肺部病變；另一方面，當肝臟的解毒能力不足以消除腸道產生的內毒素時，部分內毒素就會溢出至肺部，激活肺部巨噬細胞，使其釋放大量細胞因子，引起肺臟的炎癥反應（圖1）。CALLERY等［27］將這一肺損傷機制稱為“肝-肺軸”。肺臟也可通過血液循環作用于肝、腸，形成“腸-肝-肺軸”。

4 展望

綜上所述，酒精可直接損傷肺部，酒精暴露通過破壞黏液纖毛運載系統、抑制咳嗽反射和嘔吐反射、增加口咽部定植菌、損傷肺泡上皮細胞功能等途徑損傷肺的生理屏障以及肺部酒精異常代謝對肺造成損傷；酒精也可通過抑制免疫系統來損傷肺部功能，包括影響先天免疫系統的巨噬細胞和中性粒細胞以及適應性免疫系統的T細胞，還有樹突狀細胞的相關功能，進而抑制免疫系統，使肺部損傷；最重要的一點是，酒精還可通過“腸-肝-肺軸”對肺產生一定的影響。酒精對肺部的損傷機制表現在很多方面，對“腸-肝-肺軸”的認識也僅僅處于初步階段，因此，進一步研究“腸-肝-肺軸”的相關基因表達和遺傳學機制有利于我們更深刻地了解酒精對肺的影響，也為臨床上治療酒精性肺相關疾病提供策略和方法。

圖1 酒精在腸-肝-肺軸中的作用機制模式圖Fig.1 Effect of alcohol on the gut/liver/lung axis

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