聚ADP核糖聚合酶抑制劑治療復發性卵巢癌的系統評價*

何 帆，胡麗娜，胡建國，李桑琳

(重慶醫科大學附屬第二醫院婦產科，重慶 400010)

WTO的最新數據顯示，2012年全球新發卵巢癌238 719例，病死151 905例,卵巢癌的發病率、病死率在女性常見惡性腫瘤中分別排第6、7位[1]。卵巢癌起病隱匿，確診時多已處于晚期，其標準治療為腫瘤細胞減滅術及以鉑類藥物為主要化療藥物的術后輔助化療。盡管約80%的初治卵巢癌對鉑類藥物敏感，但多數卵巢癌在治療后12～18個月內復發，而且當復發性卵巢癌患者再次應用鉑類藥物治療時，其敏感性下降，不良反應的發生率和嚴重程度均會增加[2]。

聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase,PARP]在細胞DNA損傷修復，維護基因組穩定性方面發揮重要作用[3]。抑制PARP將通過阻斷DNA單鏈斷裂修復而導致有DNA雙鏈斷裂修復缺陷的腫瘤細胞死亡[4]。研究發現，腫瘤細胞存在DNA雙鏈斷裂修復缺陷的卵巢癌患者超過60%[5]。因此，PARP抑制劑可能對卵巢癌細胞具有殺傷效應。近年來，多個臨床研究報道了PARP抑制劑治療復發性卵巢癌的療效和安全性[6-10]，本文就此進行系統評價。

1 資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。

1.1.2研究對象 年齡大于或等于18歲，在初治時對鉑類化療藥物敏感的復發性卵巢癌患者。

1.1.3干預措施 試驗組、對照組采用下列任一干預措施：(1)PARP抑制劑vs. 安慰劑；(2)PARP抑制劑+化療vs. 化療；(3)PARP抑制劑vs. 化療。

1.1.4結局指標 以無進展生存(PFS)、總生存(OS)、客觀反應率(ORR)或嚴重不良反應[常見不良反應事件評價標準(CTCAE)3級和4級]作為結局指標。

1.2排除標準 半隨機對照試驗(quasi-RCT)。

1.3檢索策略 兩名評價員(何帆和胡建國)按照共同制訂的檢索策略，獨立檢索 Medline、Embase、Central和中國生物醫藥文獻數據庫，并手工檢索相關參考文獻，查找公開發表的RCT。檢索時限為建庫至2017年9月。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。英文檢索詞包括ovarian neoplasms、ovar$ adj3 cancer$、ovar$ adj3 tumor$、poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors、PARP adj3 inhibit$、rucaparib、olaparib、niraparib、randomized controlled trial和RCT等。中文檢索詞包括卵巢腫瘤、卵巢%腫瘤、聚ADP核糖聚合酶類、聚ADP核糖聚合酶%抑制劑、%帕尼等。

1.4文獻篩選 兩名評價員(何帆和胡建國)獨立閱讀所獲文獻文題和摘要，在排除明顯不符合納入標準的研究后，閱讀可能符合納入標準的研究全文，以確定是否真正符合納入標準，并交叉核對納入文獻，對存在分歧之處通過討論達成共識，必要時聽取第3位研究者(胡麗娜)的意見。

1.5資料提取 兩名評價員(何帆和李桑琳)應用資料提取表獨立地提取數據并交叉核對，對存在分歧之處，必要時聽取第3位研究者(胡麗娜)的意見。提取的資料主要涉及研究的基本情況、各組患者的基線情況、研究設計、偏倚風險和結局等。

1.6納入研究偏倚風險評估 兩名評價員(何帆和李桑琳)采用《Cochrane干預措施系統評價手冊》(版本5.1.0)的偏倚風險評估工具對納入研究獨立進行評估[11]，對存在分歧之處，必要時聽取第3位研究者(胡麗娜)的意見。

1.7統計分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行 Meta 分析。以HR作為生存結局指標的效應值，RR作為二分類結局指標的效應值。各效應值均以95%CI表示。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，若不存在異質性或異質性較小(I2≤50%，P≥0.10)，采用固定效應模型進行Meta分析；若存在異質性(I2>50%，P<0.10)，首先檢查數據是否正確，再分析異質性來源，在排除臨床異質性后，采用隨機效應模型進行Meta分析并謹慎解釋研究結果。如存在臨床異質性，或無法解釋的統計學異質性過大時，則進行描述性定性分析。當納入RCT≥10個時，繪制漏斗圖分析發表偏倚。胡建國將數據輸入RevMan軟件，李桑琳核對。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 共檢索到相關文獻489篇，包括中文文獻50篇。采用PRISMA推薦的研究流程進行文獻篩選，最終納入5個RCT，共發表全文25篇，系統評價從中提取數據的全文8篇[5,7,8,10,12-15]。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2納入研究的基本特征 納入的5個RCT共包括試驗組患者1 160例，對照組患者679例。納入研究的基本特征見表1。

2.3納入研究的偏倚風險評估 5個RCT均實施正確的隨機化和分配隱藏。OZA等[8]的研究是開放式設計，但對結局評價者施盲；其余RCT為“雙盲”設計。MIRZA等[5]和OZA等[8]的研究分別有7例和6例患者在治療開始前退出試驗。5個RCT均為藥廠贊助。納入研究的偏倚風險評估結果見圖2。

表1 納入研究的基本特征

T：試驗組；C：對照組；a：BRCA基因突變組；b：無BRCA基因突變組；AEs: 不良反應事件；qd：每天1次；bid：每天2次

圖2 偏倚風險總結圖：系統評價作者對各個納入研究的偏倚條目風險的判斷

2.4Meta分析結果 OZA等[8]的研究干預措施為PARP抑制劑+化療vs. 化療，其余4個研究的干預措施為PARP抑制劑vs. 安慰劑，根據治療方案分成2個亞組。

2.4.1PFS 5個RCT均報道PFS結局。PARP抑制劑+化療組的疾病進展或死亡風險為單純化療組的0.51倍，差異有統計學意義[HR=0.51，95%CI(0.34，0.77)，P=0.001]。第2個亞組內各研究間同質性好(I2=0%，P=0.81)，故采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，PARP抑制劑治療組的疾病進展或死亡風險為對照組的0.34倍，差異有統計學意義[HR=0.34，95%CI(0.30，0.40)，P<0.01]，見圖3。

2.4.2OS 2個RCT報道OS結局。因治療方案具有明顯的異質性，故未行Meta分析。OZA等[8]的研究結果顯示，PARP抑制劑+化療組的死亡風險與單純化療組比較差異無統計學意義[HR=1.17，95%CI(0.79，1.73)，P=0.44]。LEDERMANN等[12]的研究結果顯示，PARP抑制劑治療組的死亡風險為對照組的0.73倍，差異有統計學意義[HR=0.73，95%CI(0.55，0.96)，P=0.025]。

不良反應事件研究數(n)患者數(T/C,n/n)RR(95%CI)PI2(%)P*腹痛51151/6700.90(0.44,1.84)0.7850.38貧血51151/67010.31(1.77,60.05)0.009810.0003食欲減退51151/6701.50(0.30,7.46)0.6200.64關節痛51151/6702.00(0.23,17.82)0.5300.81背痛41070/5951.20(0.35,4.02)0.77500.13便秘51151/6700.74(0.27,1.99)0.55450.16腹瀉51151/6700.66(0.26,1.67)0.3900.75頭暈51151/6700.51(0.07,3.60)0.5000.34疲勞51151/6703.16(1.80,5.54)<0.0100.42頭痛51151/6700.97(0.27,3.51)0.9700.87白細胞減少癥2276/1741.29(0.39,4.26)0.6800.41惡心51151/6703.97(1.54,10.22)0.00400.77中性粒細胞減少癥41015/5423.11(0.81,11.88)0.1087<0.01血小板減少癥41015/5425.25(0.28,98.78)0.2789<0.01嘔吐51151/6703.30(1.28,8.52)0.0100.99

T:試驗組；C:對照組；*：異質性檢驗的P值

2.4.3ORR 3個RCT報道ORR,研究結果顯示，PARP抑制劑+化療組的ORR與單純化療組比較差異無統計學意義[RR=1.11，95%CI(0.86，1.42)，P=0.42]。第2個亞組內各研究間同質性好(I2=0%，P=0.83)，故采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示，與對照組相比，PARP抑制劑治療使ORR增加2.56倍，差異有統計學意義[RR=2.56，95%CI(1.17，5.59)，P=0.02]，見圖4。

2.4.4嚴重不良反應 5個RCT均報道嚴重不良反應(CTCAE 3級和4級)。Meta分析結果表明，PARP抑制劑治療增加嚴重貧血、疲勞、惡心及嘔吐的發生率，差異有統計學意義(P<0.05)。常見嚴重不良反應的Meta分析結果見表2。

3 討 論

本研究納入PARP抑制劑治療復發性卵巢癌的RCT進行系統評價和Meta分析。盡管已有2篇類似研究在2015年發表于國外期刊[16-17]，但其納入標準和納入的RCT均與本研究有差異。課題組通過重新檢索來獲取最新證據，包括3個分別在2016、2017年發表的RCT及LEDERMANN于2016年發表的報道OS結局的文獻[5,10,12,15]。

Meta分析結果表明，PARP抑制劑治療明顯改善復發性卵巢癌的PFS結局。只有2個RCT報道OS結局：OZA等[8]的研究結果提示，PARP抑制劑治療對OS結局的效應尚不明確；LEDERMANN等[7,13]的研究結果表明，與安慰劑對照相比，PARP抑制劑治療明顯降低復發性卵巢癌的死亡風險，改善OS結局。兩個研究結果存在差異的原因可能在于：OZA的研究僅隨訪3年，而LEDERMANN的研究隨訪超過5年，數據成熟度較高；兩個研究的治療方案存在臨床異質性，前者為PARP抑制劑+化療，而后者為PARP抑制劑單藥治療。3個RCT報道ORR，Meta分析結果表明，與安慰劑對照相比，PARP抑制劑治療使ORR明顯提高；但目前暫無證據證明在化療的基礎上聯合應用PARP抑制劑能提高ORR。不良反應方面，PARP抑制劑顯著增加嚴重貧血(CTCAE 3級和4級)的發生風險，但研究間存在較大的異質性，COLEMAN等[15]和MIRZA等[5]的研究增加嚴重貧血發生風險尤為明顯，可能是因為各研究所用的PARP抑制劑不同。

為盡可能減少偏倚風險，課題組采用標準的Cochrane系統評價方法學完成本研究。文獻檢索、文獻篩選、資料提取等均由兩名評價員獨立完成，對存在分歧之處通過討論達成共識或聽取第3位研究者的專業意見，但潛在偏倚仍然存在于系統評價的整個過程。由于納入RCT<10個，評價員未制作漏斗圖來分析發表偏倚。在系統評價的過程中，為減少發表偏倚風險，評價員按照Cochrane手冊進行了比較全面的計算機檢索和廣泛的手工檢索，但仍存在漏檢的可能性，特別是未發表的研究、非中英文發表的研究和灰色文獻。因此，在一定程度上存在發表偏倚的可能性。

總體而言，本系統評價納入RCT的質量較高，且均發表于世界知名醫學期刊。除OZA等[8]的研究為開放式設計，“實施偏倚”條目評估為高風險外，所有研究的多數偏倚風險條目評估為低風險。但是，納入的5個RCT均為藥廠贊助，這可能對研究結果產生潛在影響。此外，本系統評價納入RCT的數目較少，僅為5個，報道OS結局的研究更少，故需進行納入足夠樣本量的更多高質量研究以進一步評價PARP抑制劑治療復發性卵巢癌的療效和安全性。另建議今后開展的RCT盡可能去降低研究實施過程中的各種偏倚風險，以提高研究結果的真實性。

現有研究結果表明，PARP抑制劑主要適用于對鉑類化療藥物敏感的復發性高級別漿液性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌，特別是攜帶BRCA基因突變的患者[5,7,8,15,18]，但臨床試驗觀察到部分患者出現耐藥現象，因此，進一步明確PARP抑制劑的適應證和制訂最佳治療策略是當前面臨的挑戰。

參考文獻

[1]International Agency for Reasearch on Cancer.GLOBOCAN 2012:estimated cancer incidence,mortality and prevalence worldwide in 2012[EB/OL].[2018-10-11].http://globocan.iarc.fr/Pages/summary_table_pop_sel.aspx?

[2]HANKER L C,LOIBL S,BURCHARDI N,et al.The impact of second to sixth line therapy on survival of relapsed ovarian cancer after primary taxane/platinum-based therapy[J].Ann Oncol,2012,23(10):2605-2612.

[3]AM J C,SPENLEHAUER C,DE MURCIA G.The PARP superfamily[J].Bioessays,2004,26(8):882-893.

[4]ASHWORTH A.A synthetic lethal therapeutic approach:poly(ADP) ribose polymerase inhibitors for the treatment of cancers deficient in DNA double-strand break repair[J].J Clin Oncol,2008,26(22):3785-3790.

[5]MIRZA M R,MONK B J,HERRSTEDT J,et al.Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive,recurrent ovarian cancer[J].N Engl J Med,2016,375(22):2154-2164.

[6]GELMON K A,TISCHKOWITZ M,MACKAY H,et al.Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer:a phase 2,multicentre,open-label,non-randomised study[J].Lancet Oncol,2011,12(9):852-861.

[7]LEDERMANN J,HARTER P,GOURLEY C,et al.Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer[J].N Engl J Med,2012,366(15):1382-1392.

[8]OZA A M,CIBULA D,BENZAQUEN A O,et al.Olaparib combined with chemotherapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer:a randomised phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2015,16(1):87-97.

[9]KRISTELEIT R,SHAPIRO G I,BURRIS H A,et al.A phase Ⅰ-Ⅱ study of the oral PARP inhibitor rucaparib in patients with germline BRCA1/2-Mutated ovarian carcinoma or other solid tumors[J].Clin Cancer Res,2017,23(15):4095-4106.

[10]PUJADE-LAURAINE E,LEDERMANN J A,SELLE F A,et al.Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive,relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21):a double-blind,randomised,placebo-controlled,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2017,18(9):1274-1284.

[11] Higgins J P T,Altman D G,Sterne C,et al.Chapter 8:assessing risk of bias in included studies.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[M].London:The Cochrane Collaboration,2011:1-126.

[12]LEDERMANNJA,HARTERP,GO-

URLEY C,et al.Overall survival in patients with platinum-sensitive recurrent serous ovarian cancer receiving olaparib maintenance monotherapy:an updated analysis from a randomised,placebo-controlled,double-blind,phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2016,17(11):1579-1589.

[13]LEDERMANN J A,HARTER P,GOURLEY C A,et al.Quality of life during olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer[J].Br J Cancer,2016,115(11):1313-1320.

[14]MATULONIS U A,HARTER P,GOURLEY C,et al.Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive,relapsed serous ovarian cancer and a BRCA mutation:overall survival adjusted for postprogression poly(adenosine diphosphate ribose) polymerase inhibitor therapy[J].Cancer,2016,122(12):1844-1852.

[15]COLEMAN R L,OZA A M,LORUSSO D,et al.Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to Platinum therapy(Ariel3):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial[J].Lancet,2017，6736(17):32440-32446.

[16]BAO Z Q,CAO C,GENG X W,et al.Effectiveness and safety of poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors in cancer therapy:a systematic review and meta-analysis[J].Oncotarget,2016,7(7):7629-7639.

[17]WIGGANS A J,CASS G K,BRYANT A,et al.Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors for the treatment of ovarian cancer[J].Cochrane Data Sys Revi,2015(5):CD007929.

[18]皮如玉，李佳蕊.PARP抑制劑在卵巢癌治療中的研究進展[J].國際婦產科學雜志,2016,43(5):515-518.