瑞格列奈與二甲雙胍治療繼發性失效糖尿病療效的Meta分析*

鄒 倩,毛熙光,涂素華,張光雨,鄒樹芳,萬 沁

(西南醫科大學附屬醫院婦產科，四川瀘州 646000)

目前臨床上第2代磺脲類藥物(second-generation sulfonylurea drugs,SU)仍是治療2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的主要藥物之一，主要作用是刺激胰島B細胞分泌胰島素,用藥1～2 年后存在繼發性失效(secondary failure of sulfonylurea,SFS)現象，是該類藥物的一大弊端[1]。其年發生率為5%～10%,連續用藥5年后可達30%～50%。發生機制可能與胰島B細胞損害、功能衰竭，以及胰島B細胞上磺脲類藥物受體的數量下降等有關[2]。對SU繼發性失效的T2DM患者如繼續使用足量SU,可能會加劇胰島B細胞衰竭，致使長期呈現高血糖狀態從而加重胰島素抵抗。這時需盡早使用胰島素治療或調整口服降糖藥種類[3]。瑞格列奈(repaglinide,諾和龍)是新型的短效非磺脲類促胰島素分泌降糖藥，對有SFS的T2DM患者仍有效[4]。二甲雙胍屬于雙胍類藥物，能夠遏制肝糖異生，減少肝糖輸出量，且能夠升高周圍組織對胰島素的敏感度，從而達到降血糖效果[5]。本研究旨在收集近期國內外比較瑞格列奈與二甲雙胍治療繼發性失效糖尿病的臨床療效及安全性的隨機對照試驗(RCT)，通過Meta分析，進一步求證兩者的臨床療效及安全性，為臨床醫療護理工作提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1文獻納入及排除標準

1.1.1納入標準 (1)研究設計類型：建庫至2017年1月國內外公開發表的對瑞格列奈與二甲雙胍治療繼發性失效糖尿病的療效對比的RCT文獻,追蹤納入文獻的參考文獻。研究中SU種類、瑞格列奈與二甲雙胍劑量、用藥時間不限；(2)研究對象：所有研究對象符合1997年美國糖尿病協會(ADA)的糖尿病診斷及分型標準[2]，且研究對象為18歲以上成人;(3)干預措施：試驗組為瑞格列奈，對照組為二甲雙胍，兩組均為接受SU并已失效；(4)觀察指標：包括空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、空腹C肽、不良反應、空腹胰島素等。

1.1.2排除標準 (1)綜述、自身對照研究、歷史對照研究及質性研究；(2)基線比較差異有統計學意義；(3)不能提供有效觀察指標的統計學數據。(4)數據有誤，統計方法不正確。

1.2檢索方法 以“瑞格列奈”OR“諾和龍”AND“二甲雙胍”AND“繼發性失效糖尿病”OR“磺脲類繼發性失效糖尿病”OR“T2DM”為檢索詞在維普中文科技期刊全文數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)查找中文文獻。以“Repaglinide” and “Metformin” and “type 2 diabetes mellitus”or “secondary failure of sulfonylurea”or“SFS”and“Randomized controlled trials” or “RCT”為檢索詞在PubMed、Embase、Cochrane library(via OVID)查找英文相關文獻。同時或單獨使用以上自由詞或主題詞，時間均為建庫至 2017年1月。

1.3文獻篩選 兩名研究者單獨篩查符合本研究主題的文獻，再將文章進行合并、去重。對有分歧的文獻，通過聯系作者獲取相關信息后，兩人討論或請第3方仲裁決定。

1.5統計學處理 該研究使用RevMan5.3軟件完成數據整合。計數資料采用RR表示；計量資料使用MD表示;區間估計采用95%CI，異質性檢驗具有同質性(P>0.1，I2≤50%)時，使用固定效應模型分析；存在異質性(P≤0.1，I2>50%)時，采用隨機效應模型分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1檢索結果 初步檢索到79篇相關文獻，閱讀主題和摘要初篩后，共確定文獻53篇。仔細依照納入和剔除標準，文獻篩除流程及結果見圖1，最終有10篇RCT文獻研究(共1 302例患者)被納入Meta分析[6-15],兩組均為651例。納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖表1 納入文獻的基本特征

納入研究病例數(T/C)是否隨機分組年齡(T/C,歲)病程(T/C,年)使用藥物TC療程JAJAD評分(分)雷國大[6]200656/56是45.0±7.0a5～14a瑞格列奈二甲雙胍3個月4陳蓉[7]201260/60是45.0±7.0a6～15a瑞格列奈二甲雙胍-3

續表1 納入文獻的基本特征

T:試驗組，C:對照組;-：數據未提供;a：未提供試驗組與對照組分別的數據

圖2 文獻風險偏倚的檢驗

2.2納入研究文獻的質量評價 本次納入的10項RCT中，皆描述了具體的隨機方法，分配隱藏在文獻中未見報道。僅有兩篇研究描述了盲法的實施。研究中，大部分研究未見失訪的報道。納入的研究都對基線資料進比較，結果組間的基線具有可比性(P>0.05)，風險偏倚檢驗結果如圖2所示。

2.3發表性偏倚評估 利用統計軟件RevMan5.3軟件來檢驗文獻的發表性偏倚，由漏斗圖分析顯示，各點分布基本均勻、對稱，從漏斗圖及總體異質性檢驗(P>0.1)可以得出，入選文獻符合分析標準，可以認為無明顯發表性偏倚存在，見圖3。

2.4Meta分析結果

2.4.1空腹血糖 10項研究共1 302例患者報道了空腹血糖，研究間無統計學異質性,采用固定效應模型分析(χ2=5.89,P=0.75，I2=0%)。Meta分析顯示差異有統計學意義(MD=-2.30，95%CI:-2.53～-2.06,P<0.01)，見圖4。

2.4.2空腹胰島素 6項研究共578例患者報道了空腹胰島素，研究間無統計學異質性,采用固定效應模型分析(χ2=0.41,P=1.00，I2=0%)。Meta分析顯示差異無統計學意義(MD=0.18，95%CI:-0.18～0.54,P=0.32)，見圖5。

圖3 空腹血糖漏斗圖

圖4 空腹血糖的森林圖

圖5 空腹胰島素的森林圖

圖6 空腹C肽的森林圖

圖8 糖化血紅蛋白的森林圖

2.4.3空腹C肽 6項研究共578例患者報道了空腹C肽，研究間無統計學異質性,采用固定效應模型分析(χ2=0.26,P=1.00，I2=0%)。Meta分析顯示差異有統計學意義(MD=0.06，95%CI:0.02～0.11，P=0.01)，見圖6。

2.4.4餐后2 h血糖 10項研究共1 302例患者報道了餐后2 h血糖,研究間無統計學異質性,采用固定效應模型分析(χ2=6.51,P=0.69，I2=0%)。Meta分析顯示差異有統計學意義(MD=-2.17，95%CI:-2.44～-1.89，P<0.01)，見圖7。

2.4.5糖化血紅蛋白 9項研究共1 078例患者報道了糖化血紅蛋白，研究間存在統計學異質性,采用隨機效應模型分析(χ2=65.00,P<0.01，I2=88%)。Meta分析顯示差異有統計學意義(MD=-2.60，95%CI:-3.21～-2.00,P<0.01)，見圖8。

圖9不良反應的森林圖

2.4.6不良反應 8項研究共1 068例患者報道了不良反應，研究間存在一定統計學異質性,采用固定效應模型分析(χ2=13.54,P=0.06,I2=48%)。Meta分析顯示差異有統計學意義(RR=0.05，95%CI:0.02～0.09,P<0.01)，見圖9。

3 討 論

本研究發現，相較于二甲雙胍治療磺脲類繼發性失效糖尿病，瑞格列奈更能明顯地降低空腹血糖，升高空腹C肽，降低餐后2 h血糖和糖化血紅蛋白，減少不良反應，與多個臨床研究結果一致[6-15]。

SU主要包括格列苯脲(U降糖)、格列齊特(達美康)、米克胰、格列博脲等藥物，其為治療T2DM的主要藥物，作用機制是通過結合胰島B細胞膜上的磺脲類藥物受體，致使鉀離子通道關閉，促使細胞膜去極化，使得鈣離子進入細胞內導致濃度增加，從而促使胰島素釋放[1]。臨床研究表明,二甲雙胍治療T2DM的失效率達4%左右,該藥能夠減緩糖耐量異常引起的血糖值升高,降低磺脲類繼發失效性糖尿病的發生率[16]。臨床上可用于治療磺脲類繼發失效性T2DM。其機制主要是通過抑制肝糖原異生，增加周圍組織對葡萄糖的攝取和利用，從而促使周圍組織對胰島素的敏感性增強；抑制膽固醇的生物合成和儲存，從而降低血三酰甘油、膽固醇水平；抑制腸壁細胞攝取葡萄糖[17]。然而，二甲雙胍對消瘦的T2DM治療效果不佳,臨床上還存在厭食、腹脹、惡心、腹瀉等不良反應,致使許多患者不能耐受[18]。瑞格列奈是新型的短效非磺脲類促胰島素分泌降糖藥,其能夠促進胰島素分泌從而降低血糖水平[18]，但與磺脲類藥物作用的受體位點不同,其主要是通過與胰島B細胞膜外的K+通道上的36KDA蛋白特異性地結合,從而使受體上的ATP-敏感性降低，使K+通道關閉,胰島B細胞去極化,鈣通道開放內流,從而促進胰島素分泌,通常來說其作用快于磺脲類[19]，同時瑞格列奈比二甲雙胍使用更加靈活方便,能更有效地降低空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白水平,延緩胰島B細胞分泌功能的衰竭。因瑞格列奈95%通過膽汁排泄，剩余5%由腎臟排泄，對腎功能的負擔較小，因此腎功能減退者服用時不需調節劑量,其不良反應遠少于二甲雙胍[20]。因此，瑞格列奈為SF的T2DM患者的理想選擇。

本研究仍有許多不足之處：(1)文獻類型偏倚:本研究納入10篇文獻均為國內文獻，文獻質量不高(剔除Jadad評分低于3分的文獻以后，僅有2篇研究為4分[6、14]，其余研究均為3分)，雖然在納入的研究中都提到隨機分組，但隨機分組的方法描述不夠全面，分配隱藏、盲法、失訪等情況均不清楚。(2)異質性：雖然制訂通過異質性檢驗選擇了合適的統計效應模型，但納入的研究中病例較少，各研究之間存在藥物治療劑量、療程、觀察時點等諸多臨床異質性。因此，今后應開展高質量、多中心、雙盲的隨機對照臨床試驗，從而更加有力地論證瑞格列奈與二甲雙胍治療磺脲類繼發性失效糖尿病的療效與安全性。

參考文獻

[1]NICHOLS G A,ALEXANDER C M,GIRMAN C J,et al.Contemporary analysis of secondary failure of successful sulfonylurea therapy[J].Endocr Pract,2007,13(1):37-44.

[2]RIEDEL A A,HEIEN H,WOGEN J,et al.Secondary failure of glycemic control for patients adding thiazolidinedione or sulfonylurea therapy to a metformin regimen[J].Am J Manag Care,2007,13(8):457-463.

[4]MA J,LIU L Y,WU P H,et al.Comparison of metformin and repaglinide monotherapy in the treatment of new onset type 2 diabetes mellitus in China[J].J Diabetes Res,2014:294017.

[5]FANG F S,GONG Y P,LI C L,et al.Comparison of repaglinide and metformin monotherapy as an initial therapy in Chinese patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus[J].Eur J Endocrinol,2014,170(6):901-908.

[6]雷國大．諾和龍與二甲雙胍治療繼發失效性糖尿病的療效觀察[J]．廣東醫學，2006，27(9)：1388-1389．

[7]陳蓉．諾和龍與二甲雙胍治療繼發失效性糖尿病的臨床分析[J]．中外醫療，2012，31(25)：105-106．

[8]何向華．諾和龍治療50例繼發失效性糖尿病的臨床療效觀察[J]．現代診斷與治療，2014(17)：4003-4004．

[9]王欣莉．瑞格列奈與二甲雙胍治療繼發性失效糖尿病比較[J]．實用預防醫學，2011，18(9)：1738-1739．

[10]郭石生．瑞格列奈與二甲雙胍治療繼發性失效糖尿病的療效對比[J]．當代醫學，2015，21(7)：137-138．

[11]李思勇．瑞格列奈與二甲雙胍治療繼發性失效糖尿病的療效對比[J]．中國實用醫藥，2010，5(14)：157-158．

[12]袁美忠.瑞格列奈與二甲雙胍治療繼發性失效糖尿病的效果對比[J].家庭醫藥,2016(2):135-137.

[13]朱志為，張紅英．磺脲類降糖藥繼發性失效患者應用諾和龍與二甲雙胍的臨床價值分析[J]．中國醫藥指南，2013,11(14)：124-125．

[14]李偉，于宏志．諾和龍與二甲雙胍治療繼發失效性糖尿病的療效觀察[J]．中國現代藥物應用，2015,9(21)：134-135．

[15]鎮永烽．諾和龍與二甲雙胍治療磺脲類降糖藥繼發性失效2型糖尿病的療效觀察[J]．臨床合理用藥雜志，2011，4(33)：46-47．

[16]SOEGONDO S,SUBEKTI I,LUTHARIANA L.The efficacy of repaglinide monotherapy and in combination with metformin in Indonesian type 2 diabetes mellitus patients[J].Acta Med Indones,2004,36(3):142-147.

[17]RASKIN P,KLAFF L,MCGILL J,et al.Efficacy and safety of combination therapy:repaglinide plus metformin versus nateglinide plus metformin[J].Diabetes Care,2003,26(7):2063-2068.

[18]OBI B C,OKOYE T C,OKPASHI V E,et al.Comparative study of the antioxidant effects of metformin,glibenclamide,and repaglinide in alloxan-induced diabetic rats[J].J Diabetes Res,2016:1635361.

[19]YIN J J,DENG H L,QIN S M,et al.Comparison of repaglinide and metformin versus metformin alone for type 2 diabetes:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Diabetes Res Clin Pract,2014,105(3):e10-15.

[20]ENGELEN L,LUND S S,FERREIRA I,et al.Improved glycemic control induced by both metformin and repaglinide is associated with a reduction in blood levels of 3-deoxyglucosone in nonobese patients with type 2 diabetes[J].Eur J Endocrinol,2011,164(3):371-379.