復方鱉甲軟肝片聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸治療PBC患者療效及其對血清肝纖維化指標的影響*

劉進國，王暴魁

原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種病因不確定的慢性肝內膽汁淤積性疾病，多發于女性，臨床上以血清抗線粒體抗體（AMA）陽性、黃疸、食欲減退、皮膚瘙癢和肝脾腫大為主要表現。若不及時治療，隨著病情進一步發展，病變累及肝內膽管，引發膽管進行性、非化膿性、破壞性損傷，進而導致肝臟發生纖維化及肝硬化，甚至肝癌竭[1，2]。臨床上，對本病的治療主要給予免疫調節、抗纖維化和加速膽汁排泄治療。熊去氧膽酸膠囊是臨床上公認的治療PBC的常用藥物，具有保護肝細胞抗氧化損傷作用[3]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片具有保護肝細胞、抗細胞凋亡、免役調節等多種作用[4]。復方鱉甲軟肝片具有軟堅散結、化瘀解毒、益氣養血等作用[5]。我們應用復方鱉甲軟肝片聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片和熊去氧膽酸膠囊治療PBC患者，觀察了療效及其對血清肝纖維化指標的影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年9月～2016年9月我院診治的PBC患者64例，男7例，女57例；年齡36～60歲，平均年齡（45.43±2.34）歲。病程6～36個月，平均病程（12.36±1.28）個月。符合PBC診斷標準[6]。排除標準：（1）伴有肝炎病毒感染者；（2）長期飲酒者；（3）藥物性肝損傷患者；（4）伴有大量腹水、門靜脈高壓癥、消化道出血、嚴重感染、肝性腦病和肝腎綜合征等患者；（5）Child-Pugh分級評分大于13分者；（6）伴有腫瘤及嚴重心、腎功能不全者；（7）妊娠或哺乳期婦女；（8）血小板計數低于60×109/L者；（9）近期經過系統治療者；（10）伴有精神疾病者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組32例和對照組32例，兩組一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性?；颊呓o出知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法 在對照組，給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片（浙江海正藥業股份有限公司，批號160804）0.5口服，2次/d，熊去氧膽酸膠囊（Losan Pharma GmbH，批號 160704）250 mg口服，3 次 /d；觀察組在對照組治療的基礎上給予復方鱉甲軟肝片（內蒙古福瑞醫療科技股份有限公司，批號160802）2.0口服，3次/d。兩組均治療觀察24 w。

1.3 生活質量評價 采用GQOL-74生活質量評分量表對兩組患者治療前后生活質量進行評價[7]，包括軀體功能、心理功能、社會功能、物質生活4個維度，每個維度包括若干條選項，每個維度由差到好依次分值為0～100分，分值越高表示生活質量越好。

1.4 檢測與檢查 使用美國貝克曼公司生產的AU2700生化分析儀檢測血生化指標（試劑盒購于寧波瑞源生物科技有限公司）；采用放射免疫法檢測血清肝纖維化指標水平（試劑盒購于上海海軍醫學研究所）。

1.5 統計學分析 應用SPSS 19.0統計軟件分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，率的比較采用x2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能指標變化的比較 在治療24 w末，觀察組肝功能指標改善顯著優于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組肝功能指標（±s）的比較

表1 兩組肝功能指標（±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

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2.2 兩組治療前后血清肝纖維化指標的比較 在治療24 w末，觀察組血清透明質酸（HA）、三型前膠原N端肽（PC-III）、四型膠原（IV-C）和層粘連蛋白（LN）水平顯著低于對照組（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組患者治療前后生活質量評分比較 在治療24 w末，觀察組軀體功能、心理功能、社會功能和物質生活等指標改善顯著優于對照組（P＜0.05，表3）。

表2 兩組血清肝纖維化指標（μg/L，±s）的比較

表2 兩組血清肝纖維化指標（μg/L，±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

?

表3 兩組治療前后生活質量評分（±s）比較

表3 兩組治療前后生活質量評分（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

?

3 討論

有關調查發現，PBC年發病率以0.4～3/10萬人次增長[8]。男女發病比例為1：9。臨床上以黃疸、食欲減退、皮膚瘙癢及肝脾腫大為主要表現，血清AMA陽性是診斷本病的特異性指標[1]。膽管和小葉膽管是PBC的主要受累部位，肝內膽管發生進行性破壞，并伴有匯管區發生炎癥性改變和纖維化。隨著病情進展可發展至肝硬化、門靜脈高壓癥、肝功能衰竭和肝癌。迄今為止，PBC的起病原因和發病機制仍未完全明了，研究認為可能與環境、機體免疫功能和遺傳等因素有關[9，10]。若不及時治療，PBC很容易發生門脈高壓癥，并在確診后的5～15年內死于各種并發癥或肝功能衰竭[11]。臨床治療PBC的關鍵在于加速肝內膽汁排泄和抑制異常的免疫反應，以免造成進行性的肝臟損傷[12]。

盡管英文縮寫沒有變，但原發性膽汁性肝硬化的名稱已經被更改為原發性膽汁性膽管炎，因為該病發病早期并沒有發生肝硬化。研究者們給予對UDCA未完全應答（suboptimal response）的患者加用布地奈德，也取得了一定的療效，該隨機對照試驗發現患者肝組織學病變得到了改善。早年，也有人應用疊氮胸苷和拉米夫定治療這類患者，取得了穩定的效果。秋水仙堿和氨甲蝶呤也被應用于這類難以處理的PBC患者。一直以來，都有應用中藥治療PBC患者的嘗試。

熊去氧膽酸膠囊是臨床上公認治療PBC的常用藥物，該藥能夠抑制肝細胞溶解作用，能夠減少膽汁淤積所致毒性膽酸對肝細胞的破壞，并可穩定線粒體膜，從而有利于防止肝臟組織膜性結構的破壞，同時可增加機體谷胱甘肽和含硫醇蛋白水平，發揮保護肝細胞損害等作用，臨床上被廣泛用于治療慢性膽汁淤積性疾病患者[3，13]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片具有保護肝細胞、抗細胞凋亡、免疫調節等多種作用，其護肝作用就在于通過刺激受損的肝細胞分泌膽汁酸和競爭性抑制回腸對內源性疏水性膽汁酸鹽的吸收，從而使熊去氧膽酸成為血清和膽汁中的主要膽汁酸，通過競爭性取代細胞膜和細胞器上的毒性膽汁酸分子，阻止毒性膽汁酸對肝細胞和膽管細胞的直接損害，并通過與膜非極性結構域結合，吸附于膜的脂-水相界面，從而維持膜極性的穩定和阻止疏水性膽汁酸對膜的損害[4，14]。復方鱉甲軟肝片是由冬蟲夏草、鱉甲（制）、黃芪、板藍根、赤芍、紫河車、三七、莪術、連翹、黨參和當歸制成的中藥制劑，方劑中鱉甲具有滋陰潛陽，軟堅散結等作用；連翹起著清熱解毒、消腫散結等作用；黃芪有著增強機體免疫能力、利尿、抗氧化應激、護肝、抗衰老和利尿等功效；冬蟲夏草具有調節免疫力、抗病毒、降血脂等作用；板藍根有著清熱解毒的功效；紫河車補腎益精，有益氣養血的功效；赤芍具有清熱涼血和活血化瘀等作用；三七具有止血、散瘀、消腫、定痛等作用；莪術發揮著破血行氣，消積止痛的作用；黨參能補氣補血、生津等作用；當歸具有活血化瘀的功效。上述藥物合用共同發揮軟堅散結，化瘀解毒，益氣養血的功效[5]。現代藥理學研究表明，復方鱉甲軟肝片能夠阻斷肝纖維化發生發展的作用，并對肝星狀細胞的增殖進行抑制，進而使得膠原蛋白合成減少，進而抑制肝纖維化發生，臨床常用于慢性乙型肝炎肝纖維化，以及早期肝硬化的瘀血阻絡、氣血虧虛兼熱毒未盡證等的治療[15]。

血清ALT升高提示肝細胞損傷，但不能提示肝損傷程度。在肝臟發生損傷時，血清ALT和AST水平會顯著升高。所以，血清ALT和AST水平升高提示肝細胞損傷存在。血清DBIL和TBIL升高提示肝細胞對非直接膽紅素的攝取或結合能力發生了障礙[16-18]。本研究治療后，觀察組血清ALT、AST和TBIL 水平分別為 （54.4±15.） U/L、（61.3±16.4）U/L和（23.7±9.5）μmol/L，明顯低于對照組，差異顯著，提示復方鱉甲軟肝片聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片和熊去氧膽酸膠囊可有效改善PBC患者的肝功能。血清HA、LN、PC-III和IV-C是反映肝組織纖維化程度的良好指標，特別是文獻報道血清HA和IV-C水平能反映肝組織纖維化程度，臨床多主張采用多指標聯合應用以判斷肝纖維化程度[19，20]。本研究治療后，觀察組血清肝纖維化指標顯著低于對照組，差異顯著（P＜0.05），說明復方鱉甲軟肝片聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片和熊去氧膽酸膠囊可有效阻止PBC患者肝纖維化進展。本研究治療后，觀察組患者軀體功能、心理功能、社會功能和物質生活評分大幅提高。

本研究應用復方鱉甲軟肝片聯合丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片和熊去氧膽酸膠囊治療PBC患者，取得了一些短期效果，有效改善了患者的肝功能指標，降低了血清HA、LN、PC-III和IV-C水平，提高了患者生活質量。但本研究例數少，觀察時間短，觀察手段一般，還缺乏大樣本、多中心的隨機對照研究。本研究選擇的PBC患者診斷方法也比較一般，未對其臨床療效進行分層分析，結果受主觀因素影響較大，也缺乏肝組織學檢查的研究對照，這些均需要在以后的研究中予以解決。

【參考文獻】

[1]Beuers U，Gershwin ME，Gish RG，et al.Changing nomenclature for PBC:From‘cirrhosis’to ‘cholangitis’.Gut，2015，64（11）:1671-1672.

[2]Carey EJ，Ali AH，Lindor KD.Primary biliary cirrhosis.Lancet，2015，386（10003）:1565-1575.

[3]Liu H，Liu Y，Wang L，et al.Prevalence of primary biliary cirrhosis in adults referring hospital for annual health check-up in Southern China.BMC Gastroenterol，2010，4（10）:100-103.

[4]Victoria G，Anita L，Vgren S，et al. The reversed feto-maternal bile acid gradient in intrahepatic cholestasis of pregnancy is corrected by ursodeoxycholic acid.PLoS One，2014，9（1）:e83-828.

[6]Hirschfield GM.Diagnosis of primary biliary cirrhosis.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2011，25（6）:701-712.

[7]張作記.行為醫學量表手冊.北京:中華醫學電子音像出版社，2001:131-132.

[8]Silveira MG，Burnt EM，Heathcote J，et al.American associationfor the study of liver diseases endpoints conference:design and endpoints for clinical trials in primary biliary cirrhosis.J Hepatol，2010，25（1）:349-359.

[9]Griffiths L，Dyson JK，Jones DE.The new epidemiology of primary biliary cirrhosis.Semin Liver Dis，2014，34（3）:318-328.

[10]Poupon R.Ursodeoxycholic acid and bile-acid mimetics astherapeutic agents for cholestatic liver diseases：an overview of their mechanisms of action.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2012，36（Suppl 1）:S3-S12.

[11]RautiainenH，Karkkainen P，Karvonen AL，etal.Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis：a three-yearrandomized trial.Hepatology，2005，41（4）:747-752.

[12]Dempster DW，Lambing CL，Kostenuik PJ，et al.Role of RANK ligand and denosumab，atargeted RANK ligand inhibitor，in bone health and osteoporosis：a review ofpreclinicaland clinical data.Clin Ther，2012，34:521-536.

[13]Mason AL，Lindor KD，Bacon BR，et al.Clinical trial:Randomized controlled trial of zidovudine and lamivudine for patients with primary biliary cirrhosis stabilized on ursodiol.Aliment Pharmacol Ther，2008，28（7）:886-894.

[14]Leung J，Bonis PA，Kaplan MM.Colchicine or methotrexate，with ursodiol，are effective after 20 years in a subset of patients with primary biliary cirrhosis.Clin Gastroenterol Hepatol，2011，9（9）:776-780.

[15]Lyu JL，Jin SY，Yuan HL，et al.Rational daily administration times of Yinchenhao decoction in rats with jaundice based on PD/PK.Chin Herbal Med，2012，4（2）:150.

[17]Appourchaux K，Dokmak S，Resche-Rigon M，et al.MicroRNA-based diagnostic tools foradvanced fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis B and C.Sci Rep，2016，6:34935.

[18]孔祥璐，郭曉霞.中藥聯合熊去氧膽酸膠囊治療原發性膽汁性肝硬化療效系統評價.實用肝臟病雜志，2015，18（4）:379-382.

[19]Angulo P，Jorgensen RA，Keach JC，et al.Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology，2000，31（2）:318-323.

[20]Hu Q，Noor M，Wong YF，et al.In vitro anti-fibrotic activities ofherbalcompounds and herbs.NephrolDialTransplant，2009，24（10）:3033-3041.