2890例住院的肝硬化患者病因和并發(fā)癥分析*

章燕虹，李游，陳龍，沈薇

肝硬化是肝實(shí)質(zhì)的纖維變性并由此引起假小葉形成，是針對(duì)各種病因所致慢性肝細(xì)胞損傷做出的持續(xù)性愈合反應(yīng)的結(jié)果，也是各種病因所致慢性肝病的共同結(jié)局。肝硬化在世界各地都是死亡的重大原因，其病因多種多樣。在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，酒精性肝病是肝硬化發(fā)生的最主要的病因[1]。我國(guó)是病毒性肝炎高發(fā)地區(qū)，但隨著國(guó)民經(jīng)濟(jì)收入的提高、生活方式的改變和有效乙肝疫苗接種的普及，我國(guó)肝硬化的病因結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化。我們對(duì)近10年住院的肝硬化患者的病因和并發(fā)癥進(jìn)行了回顧性分析，以了解其相關(guān)變化特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年1月～2016年1月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科、感染內(nèi)科、肝膽外科住院的肝硬化患者9183例，病毒性肝炎肝硬化診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[2]或《丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[3]，非酒精性脂肪性肝病診斷符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》[4]，酒精性肝硬化診斷符合2010年發(fā)布的《酒精性肝病診療指南》[5]，自身免疫性肝病的診斷符合2011年《自身免疫性肝病診斷與治療進(jìn)展》[6]。低鈉血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：血鈉濃度＜135mmol/L，輕度低鈉為（131～135 mmol/L）、中度低鈉（121～130 mmol/L）、重度低鈉（≤120 mmol/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)入院患者；（2）實(shí)驗(yàn)室檢查或影像學(xué)檢查資料不全者；（3）24 h內(nèi)出院患者。最終納入2890例，男性2140例，女性750例；年齡12～94歲，平均年齡51.78±12.65歲。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病因構(gòu)成 見(jiàn)表1。

2.2 十年間住院的肝硬化患者病因構(gòu)成比變化 2012～2016年乙型肝炎占比顯著下降（P＜0.01），而酒精性肝病和丙型肝炎占比顯著上升（P＜0.01或P=0.02，表2）。

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況 見(jiàn)表3。

2.4 不同血鈉濃度肝硬化患者并發(fā)癥發(fā)生率比較 見(jiàn)表4。

2.5 血鈉濃度與預(yù)后的關(guān)系 見(jiàn)表5。

表1 2890例住院的肝硬化患者病因構(gòu)成（%）情況

表2 不同時(shí)期住院的肝硬化患者病因構(gòu)成比（%）的變化

表3 2890例住院的肝硬化患者并發(fā)癥發(fā)生（%）情況

表4 不同血鈉濃度肝硬化患者并發(fā)癥發(fā)生率（%）比較

表5 不同血鈉濃度患者Child-Pugh分級(jí)（%）比較

3 討論

本研究數(shù)據(jù)表明本地區(qū)肝硬化住院患者病因大部分仍與病毒性肝炎有關(guān)，其中慢性乙型肝炎為首要病因，占56.5%，較張鳴報(bào)道的[7]同地區(qū)1994年～2004年肝硬化患者乙型肝炎占61.17%低。有文獻(xiàn)報(bào)道[8]，自1992年我國(guó)開(kāi)始實(shí)施新生兒乙肝疫苗預(yù)防接種制度起，中國(guó)大陸地區(qū)≥3歲人群乙型肝炎流行病學(xué)特征已經(jīng)發(fā)生改變，人群HBV流行率及HBsAg陽(yáng)性率較往年均有不同程度的下降。另外，隨著《中華人民共和國(guó)獻(xiàn)血法》的頒布和檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，加強(qiáng)了對(duì)獻(xiàn)血員及血液制品的管理，一次性注射器推廣應(yīng)用，經(jīng)輸血傳播乙型肝炎已下降至1%以下[9]。《慢性乙型肝炎防治指南》的推廣和及時(shí)更新，抗病毒治療的日益規(guī)范，也使被感染人群得到及時(shí)有效的治療。傳染源減少、傳播途徑被阻斷、病毒攜帶者減少，均促使乙型肝炎致肝硬化發(fā)生率逐年下降。丙型肝炎構(gòu)成比呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與劉煒煒等報(bào)道[10]中國(guó)大陸地區(qū)HCV感染發(fā)病有隨時(shí)間上升的趨勢(shì)一致。

我們的研究表明在非病毒性肝炎肝硬化患者中，酒精性肝病所占比例最高，且呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，酒精性肝病是肝硬化發(fā)生的最主要原因。最新研究顯示，酒精性肝病在美國(guó)仍處于穩(wěn)定增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)[11]，肝硬化患者死亡原因與酒精性肝病及其相關(guān)并發(fā)癥密切相關(guān)。國(guó)外研究報(bào)道[12]美國(guó)2009年31522例死亡的肝硬化患者中48.2%與酒精性肝病相關(guān)。隨著社會(huì)的發(fā)展，國(guó)民經(jīng)濟(jì)收入的提高，生活方式及飲食結(jié)構(gòu)逐漸變化，我國(guó)酒精產(chǎn)量及消耗量逐漸增加，長(zhǎng)期大量飲酒所造成的肝臟相關(guān)疾病早期多表現(xiàn)為脂肪肝，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)酒精性肝炎和肝纖維化，最后導(dǎo)致肝硬化[13]，故我們可以推斷肝硬化患者病因中酒精性肝病所占比例會(huì)繼續(xù)增高。戒酒作為酒精性肝病重要的干預(yù)手段，及早進(jìn)行戒酒宣傳教育就顯得格外重要。

我們回顧性分析住院的肝硬化患者的臨床特征，結(jié)果顯示原發(fā)性肝癌是我院近十年最常見(jiàn)的肝硬化并發(fā)癥，其次為自發(fā)性腹膜炎、低鈉血癥、上消化道出血。低鈉血癥作為常見(jiàn)并發(fā)癥之一，多項(xiàng)研究表明低鈉血癥與肝硬化病情嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為評(píng)價(jià)肝硬化預(yù)后重要指標(biāo)之一[14-16]。本組低鈉血癥嚴(yán)重程度與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，輕、中、重度低鈉血癥患者對(duì)應(yīng)的死亡發(fā)生率分別為5%、10.6%、29%，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，均較血鈉正常組死亡發(fā)生率0.5%明顯升高，即低血鈉程度的加重，患者病死率升高，預(yù)后差。不僅如此，低鈉血癥嚴(yán)重程度與Child-Pugh分級(jí)亦相關(guān)，我們對(duì)比了Child-Pugh A級(jí)患者，發(fā)現(xiàn)Child-Pugh C級(jí)患者血鈉濃度往往較低。Child-Pugh分級(jí)作為目前國(guó)際上公認(rèn)的評(píng)估肝功能儲(chǔ)備的重要指標(biāo)[17]，在預(yù)測(cè)肝功能儲(chǔ)備功能方面有重要的臨床意義。

晚期肝硬化患者常合并并發(fā)癥，并發(fā)癥的出現(xiàn)也往往預(yù)示著病情加重及預(yù)后不良。本研究在合并有低鈉血癥的肝硬化患者，其肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征的發(fā)生率升高，而上消化道出血發(fā)病率與低鈉血癥無(wú)明確的關(guān)系。我們依據(jù)血鈉濃度將低鈉血癥分為輕度、中度、重度三組，三組組間比較，重度低鈉血癥患者合并有肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征的發(fā)生率皆最高，結(jié)論與國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道一致[16-21]。有關(guān)研究中有一系列證據(jù)支持低鈉血癥與肝性腦病存在相關(guān)性[22-25]，并有前瞻性研究表明低鈉血癥是肝性腦病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子之一[26-28]。研究認(rèn)為重度低鈉血癥在肝腎綜合征發(fā)生中有重要作用。

低鈉血癥作為肝硬化常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，與Child-Pugh分級(jí)、部分并發(fā)癥的發(fā)生及病死率均相關(guān)。分析低鈉血癥發(fā)生原因較為復(fù)雜，常是綜合性的，其原因主要是[15]：（1）嚴(yán)格的限鈉飲食致鈉攝入減少；（2）利尿劑的使用、大量放腹水等致鈉排泄增多；（3）有效血容量不足以及抗利尿激素代謝降低均使體內(nèi)水負(fù)荷增加，導(dǎo)致稀釋性低鈉血癥；（4）肝腎綜合征致腎小管細(xì)胞膜上的鈉泵作用下降，使尿中鈉離子的重吸收減少；（5）Na+-K+-ATP酶功能障礙致細(xì)胞外鈉離子內(nèi)流；（6）少數(shù)患者真正缺鈉性低鈉血癥的出現(xiàn)。

綜上所述，慢性乙型肝炎仍是肝硬化的首要病因，目前其構(gòu)成比有下降趨勢(shì)，而酒精性肝病及丙型肝炎的上升趨勢(shì)應(yīng)得到更多的關(guān)注。低鈉血癥可以作為預(yù)測(cè)肝硬化病情嚴(yán)重程度及預(yù)后指標(biāo)之一，臨床上應(yīng)引起重視，避免低鈉血癥的發(fā)生，尤其是重度低鈉血癥的發(fā)生。對(duì)已發(fā)生的低鈉血癥的肝硬化患者，應(yīng)關(guān)注其神志、腎功能、電解質(zhì)、腹水變化，及時(shí)干預(yù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Kalaitzakis E，Olsson R，Henfridsson P，et al.Malnutrition and diabetes mellitus are related to hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis.Liver Int，2007，27（9）:1194-1201.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（3）：Ⅴ-ⅩⅩⅢ.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì).《丙型肝炎防治指南》2015 年更新版. 實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（4）：ⅠⅩ-ⅩⅩⅤⅠ.

[4]信豐智，范建高.歐洲非酒精性脂肪性肝病診療指南簡(jiǎn)介.實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（4）：ⅤⅡ-ⅤⅢ.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.酒精性肝病診療指南.中國(guó)肝臟病雜志（電子版），2010，2（4）:49-53.

[6]王倩怡，賈繼東.自身免疫性肝病診斷與治療進(jìn)展.傳染病信息，2011，24（5）:257-260.

[7]Younossi ZM，Kiwi ML，Boparai N，et al.Cholestatic liver diseases and health-related quality of life.Am J Gastroenterol，2000，95（2）:497-502.

[8]Kalaitzakis E，Simrén M，Olsson R，et al.Gastrointestinal symptoms in patients with liver cirrhosis:associations with nutritional status and health-related quality of life.Scand J Gastroenterol，2006，41（12）:1464-1472.

[9]Zuberi BF，Memon AR，Afsar S，et al.Correlation of quality of life in patients of cirrhosis of liver with etiology and disease severity using disease-specific quality of life questionnaire.J Ayub Med Coll Abbottabad，2007，19（2）:7-11.

[10]Wunsch E，Naprawa G，Koziarska D，et al.Serum natremia affects health-related quality of life in patients with liver cirrhosis:a prospective，single centre study.Ann Hepatol，2013，12（3）:448-455.

[11]DoychevaI，WattKD，RifaiG，etal.Incr easingburden of chronic liver disease among adolescents and young adults in the USA:a silent epidemic.Dig Dis Sci，2017，62（5）:1373-1380.

[12]Torruellas C，F(xiàn)rench SW，Medici V.Diagnosis of alcoholic liver disease.World J Gastroenterol，2014，20（33）:11684-11699.

[13]Zein NN，Abdulkarim AS，WiesnerRH，etal.Prevalenceof diabetes mellitus in patients with end-stage liver cirrhosis due to hepatitis C，alcohol，or cholestatic disease.J Hepatol，2000，32（2）:209-217.

[14]Sigal SH，Stanca CM，Kontorinis N，et al.Diabetes mellitus is associated with hepatic encephalopathy in patients with HCV cirrhosis.Am J Gastroenterol，2006，101（7）:1490-1496.

[15]Company L，Zapater P，Pérez-Mateo M，et al.Extrapyramidal signs predict the development of overt hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis.Eur J Gastroenterol Hepatol，2010，22（5）:519-525.

[16]Svirtlih N，Pavic S，Terzic D，et al.Reduced quality of life in patients with chronic viral liver disease as assessed by SF12 questionnaire.J Gastrointestin Liver Dis，2008，17（4）:405-409.

[17]Gaglio P，Marfo K，ChiodoJ.Hyponatremiain cirrhosisand end-stage liver disease:treatment with the vasopressin V（2）-receptor antagonist tolvaptan.Dig Dis Sci，2012，57（11）:2774-2785.

[18]EnnaiferR，CheikhM，RomdhaneH，etal.Hyponatremiain cirrhosis:risk factors and prognostic value.Tunis Med，2016，94（5）:401-405.

[19]Sigal SH.Hyponatremia in cirrhosis.J Hosp Med，2012，7（supplement 4）:S14-17.

[20]Guevara M，Baccaro ME，Torre A，et al.Hyponatremia is a risk factorof hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis:a prospective study with time-dependent analysis. Am J Gastroenterol，2009，104（6）:1382-1389.

[21]Tan HH，Lee GH，Thia KT，et al.Minimal hepatic encephalopathy runs a fluctuating course:results from a three-year prospectivecohortfollow-up study.SingaporeMed J，2009，50（3）:255-260.

[22]Kudryavtseva M，Bezborodkina NN，Okovity SV，et al.Metabolic heterogeneity of glycogen in hepatocytes of patients with liver cirrhosis:the glycogen of the liver lobule zones in cirrhosis.Eur J Gastroenterol Hepatol，2001，13（6）:693-697.

[23]Vizzotto L，Vertemati M，Gambacorta M，et al.Analysis of histological and immunohistochemical patterns of the liver in posthepatitic and alcoholic cirrhosis by computerized morphometry.Mod Pathol，2002，15（8）:798-806.

[24]張鳴，沈薇.824例肝硬化病因及相關(guān)分析.重慶醫(yī)學(xué)，2006，25（5）:438-439，441.

[25]梁曉峰，陳園生，王曉軍，等.中國(guó)3歲以上人群乙型肝炎血清流行病學(xué)研究.中華流行病學(xué)雜志，2005，21（9）:35-38.

[26]劉建萍，王亞婷，連玉萍.輸血后肝炎的感染調(diào)查及預(yù)防措施的探討. 黑龍江醫(yī)藥，2009，22（2）:213-215.

[27]劉煒煒，胡躍華，于石成，等.中國(guó)大陸地區(qū)2008-2013年丙肝發(fā)病時(shí)空聚集性及社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響因素.中國(guó)公共衛(wèi)生，2016，32（4）:482-487.

[28]孔維宗，王迎春.酒精性肝病的治療進(jìn)展.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2017，33（1）:15-17.