葛根素聯合二甲雙胍治療NAFLD合并2型糖尿病前期患者初步臨床研究

趙文濤，曹高峰，焦小紅，馬辰辰，林 苗

糖尿病前期系介于正常血糖與糖尿病之間的狀態，是糖尿病發病的必經階段，患者糖調節功能受損，常表現為糖耐量降低或空腹血糖升高[1]。隨著人民生活水平的提高，飲食結構的變化，糖尿病前期人群逐漸增多[2]。調查顯示，我國成人中糖尿病前期人群逾4億人次，其脂肪肝患病率高達45%，尤其以絕經期女性多發[3]。早期研究發現，胰島素抵抗、肥胖和脂代謝紊亂是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）合并糖尿病前期發病的主要危險因素[4]。目前，尚未確定治療NAFLD合并糖尿病前期患者的特效藥物，多采用常規降糖、降脂藥物干預，但療效有限。葛根素為自中藥葛根中提取的有效成分，屬異黃酮類化合物，已被證實具有抗氧化、降血壓、降血糖、調脂、清除氧自由基、提高免疫力等功效[5]。Chon et al[6]通過動物實驗發現，葛根素對實驗性肝損傷大鼠肝組織有保護作用，可通過拮抗氧化應激反應，抑制炎癥介質的釋放，抑制肝細胞凋亡。我們應用葛根素聯合二甲雙胍治療NAFLD合并糖尿病前期患者，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年4月～2017年6月我院收治的NAFLD合并糖尿病前期患者84例，男32例，女52例；年齡49～59歲，平均年齡（55.4±3.5）歲；NAFLD 病程1～5年，平均（2.3±0.5）年；體質指數（body mass index，BMI）為（26.5±3.2）kg/m2。符合中華醫學會肝臟病學會發布的NAFLD診療指南[7]，空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）受損為FBG在6.1～6.9 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose，2hPG）＜7.8 mmol/L，或糖耐量異常，即雖然FPG低于6.1 mmol/L，但禁食次日空腹進食葡萄糖75 g后2hPG為7.8～11.0 mmol/L。排除標準：①合并心肝腎肺器質性功能障礙者；②合并急慢性感染性疾病者；③既往有甲狀腺功能異常、貧血和糖尿病、入組前2個月服用過影響血糖、血脂類藥物者；④合并其他肝臟疾病者；⑤合并遺傳性疾病者；⑥繼發性血糖上升者；⑦有飲酒史者或飲酒量女＞70 g/w，男＞140 g/w；⑧對本試驗用藥過敏者。采用隨機數字表法將患者分為對照組42例和觀察組42例，兩組性別、年齡、BMI等資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會審核通過，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組患者常規對癥處理及生活方式干預，包括飲食控制、運動指導、體質量控制等。在對照組，給予鹽酸二甲雙胍片（北京雙鶴現代醫藥技術有限責任公司，國藥準字H1020908）0.5口服，2次/d，逐漸增量至0.5口服，3次/d，治療3個月；觀察組在對照組治療的基礎上，給予葛根素（浙江康恩貝制藥股份有限公司，國藥準字H20056320）500 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中靜脈滴注，1次d，連續治療2個月。

1.3 觀察指標 使用日本日立公司7170A型全自動生化分析儀測定血生化指標和FBG、2hPG、糖化血紅蛋白 （hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹胰島素（fasting insulin，FINS，北京中生北控生物科技股份有限公司），計算胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR），HOMAIR=Fins×FBG/22.5；采用紫外分光光度法測定超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平【生工生物工程(上海)股份有限公司】；采用酶聯免疫法測定血清白介素 -6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平（武漢博士德生物工程有限公司）。

1.4 統計學方法 應用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，率的比較采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血糖指標變化的比較 治療前，兩組血糖指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組FBG、2hPG、FINS、HOMA-IR均低于對照組，差異有統計學意義（t=4.190、t=2.286、t=5.129、t=2.148，P＜0.05，表1）。

表1 兩組血糖指標（±s）比較

表1 兩組血糖指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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2.2 兩組治療前后血脂指標變化的比較 治療前，兩組血脂指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組TC、TG、LDL-C低于對照組，HDL-C高于對照組，差異有統計學意義（t=10.527、t=4.818、t=13.746、t=5.452，P＜0.05，表2）。

2.3 兩組治療前后肝腎功能指標比較 治療前，兩組肝腎功能指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血清轉氨酶水平低于對照組，差異有統計學意義（t=7.534、t=9.412，P＜0.05，表3）。

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組血清炎癥指標比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血SOD高于對照組，其余各指標均低于對照組，差異有統計學意義（t=13.483、t=12.515、t=10.694、t=6.105、t=15.694，P＜0.05，表4）。

表2 兩組血脂指標（±s）比較

表2 兩組血脂指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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表3 兩組肝腎功能指標（±s）比較

表3 兩組肝腎功能指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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表4 兩組血清炎癥指標（±s）比較

表4 兩組血清炎癥指標（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

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3 討論

NAFLD系排除酒精過量所引起的脂肪性肝病，病理學特征表現為肝臟脂肪聚集[9]。調查發現，我國成年人群糖尿病前期所占比例較高，其中有超過40%合并脂肪肝[10]。隨飲食結構的改變，肥胖人數在增多，脂肪肝合并糖尿病前期發病率逐漸上升[11]。研究[12，13]認為，NAFLD合并糖尿病前期的發病與遺傳-環境-代謝紊亂等有關。糖尿病前期患者胰島功能呈進行性降低，部分出現胰島素抵抗，導致機體血糖升高，長期處于高胰島素及高血糖狀態，進一步加重胰島素抵抗，引起血糖上升，加速外周中性脂肪組織分解，上調非酯化脂肪酸水平，提升細胞膜通透性，造成肝細胞內脂肪聚集，引起脂肪性病變，加重肝細胞受損，增加脂肪肝病變程度。此外，高胰島素血癥對甘油三酯調節產生影響，造成低密度脂蛋白合成受阻，增加肝臟脂質堆積，影響肝細胞結構及功能，進一步加重血脂代謝紊亂，兩者形成惡性循環，加重脂肪肝進展。也有研究[14]提出，氧化應激與脂質過氧化兩者均在NAFLD發病中有重要作用，機體氧化應激反應加重，抗氧化物、促氧化物平衡調節紊亂，加重脂肪變性，促進脂肪肝發病及進展。女性NAFLD合并糖尿病前期發病率明顯高于同齡男性。本研究發現，NAFLD合并糖尿病前期患者存在明顯的血脂代謝、糖代謝紊亂表現，且存在炎癥因子水平明顯上調，伴肝功能異常改變，與Gawrieh et al[15]研究結論相符，提示糖脂代謝紊亂、炎癥刺激等均在NAFLD合并糖尿病前期發病中有重要作用。

目前，對NAFLD合并糖尿病前期患者的治療尚未確立特異性的藥物，多采用生活方式調節、飲食干預及降糖藥物治療。近年來有研究者提出，葛根素有顯著的護肝效果，富含氨基酸、膳食纖維及多種礦物質成分，具備抗腫瘤，強化機體免疫抵抗力等功效[16]。Abruzzese et al[17]表示，葛根素含異黃酮成分，可改善腦部微循環，有顯著的降血糖、抗氧化應激等功效。有動物實驗研究發現，葛根素可降低2型糖尿病實驗大鼠血糖水平，同時可增強胰島素敏感性，提高HDL-C水平[18，19]。葛根素系自中藥野葛根莖中提出的單一有效成分異黃酮，可促進骨骼肌對葡萄糖攝取，促進脂質分化，降低血糖。同時，葛根素可保護胰島細胞及肝細胞功能，降低TC、TG水平，調節肝細胞一氧化氮生成，提升肝臟組織對胰島素的敏感性。此外，葛根素可上調SOD活性，提升一氧化氮、谷胱甘肽過氧化物酶水平，降低MDA水平，提升機體拮抗氧化能力，減輕脂質過氧化損傷。本研究對照組采用二甲雙胍常規治療，觀察組加用葛根素治療，結果發現，觀察組患者治療后血糖紊亂得到改善，胰島素抵抗減輕，TC、TG、LDL-C水平下調，HDL-C上調，且肝功能得到顯著改善，氧化應激狀態及炎癥狀態明顯減輕，肯定了加用葛根素對NAFLD合并糖尿病前期患者的干預價值。

綜上所述，采用葛根素聯合二甲雙胍治療NAFLD合并糖尿病前期患者療效肯定，可明顯降血糖、降血脂，下調炎癥反應，改善患者病情，且有較高的安全性。但本研究觀察時間尚短，還需要臨床擴大驗證和長時間的隨訪。

【參考文獻】

[1]胡躍霜，鐘興，潘天榮.艾塞那肽治療2型糖尿病合并NAFLD患者的療效觀察.安徽醫科大學學報，2017，52（4）:546-549.

[2]郭偉，高明松，彭聰，等.利拉魯肽聯合二甲雙胍對2型糖尿病合并NAFLD病肝脂肪變的影響.中國現代醫學雜志，2016，26（13）:107-111.

[3]阮勇，譚擎纓，阮蕓，等.二甲雙胍治療2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的臨床觀察.中國藥房，2015，26（33）:4659-4661.

[4]楊帆，李鈳，蔣曉嵐，等.利拉魯肽對肥胖2型糖尿病合并NAFLD患者的肝臟脂肪沉積的影響研究.重慶醫學，2016，45（25）:3493-3495.

[5]方新華，盧曉，吳國清.葛根素對妊娠期糖尿病大鼠調節血脂和抗氧化作用的實驗研究.中華中醫藥學刊，2016，34（6）:1504-1507.

[6]Chon YE，Kim KJ，Jung KS，et al.The relationship between type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease measured by controlled attenuation parameter.YonseiMed J，2016，57（4）:885-892.

[7]中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南.實用肝臟病雜志，2007，10（1）：1-3.

[8]Yamazaki H，Tsuboya T，Tsuji K，et al.Independent association between improvement of nonalcoholic fatty liverdisease and reduced incidence of type 2 diabetes.Diabetes Care，2015，38（9）:1673.

[9]王成劍，黃榮曦，姜英松，等.DPP-4抑制劑沙格列汀對糖尿病NAFLD 的作用研究. 重慶醫學，2017，46（11）:1490-1491.

[10]Hallsworth K，Thoma C，Hollingsworth KG，et al.Modified highintensity interval training reduces liver fat and improves cardiac function in non-alcoholic fatty liver disease:a randomized controlled trial.Clin Sci（Lond），2015，129（12）:1097.

[11]周步高，鄒勇，王馨，等.葛根素對損傷后肝細胞再生障礙大鼠的肝保護作用評價.中華中醫藥雜志，2017，32（5）:2046-2047.

[12]趙月蓉，侯碧玉，張莉，等.葛根素對實驗性肝損傷的治療作用研究進展. 中國新藥雜志，2017，26（9）:1005-1010.

[13]李笠，梁學亞.水飛薊賓葡甲胺聯合多烯磷脂酰膽堿治療酒精性脂肪肝患者初步臨床研究.實用肝臟病雜志，2017，20（4）:412-415.

[14]趙文霞，張麗慧.合理應用中成藥治療NAFLD.實用肝臟病雜志，2017，20（2）:132-134.

[15]Gawrieh S，Chalasani N.Pharmacotherapy for nonalcoholic fatty liver disease.Semin Liver Dis，2015，35（3）:338.

[16]Lee YH，Kim JH，Kim SR，et al.Lobeglitazone，a novel thiazolidinedione，improves non-alcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes:Its efficacy and predictive factors related to responsiveness.J Korean Med Sci，2017，32（1）:60.

[17]Abruzzese GA，Motta AB.Nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents-Relationship with polycystic ovary syndrome.Curr Pharm Des，2015，21（35）:5144.

[18]Kwok R，Choi KC，Wong GL，et al.Screening diabetic patients for non-alcoholic fatty liver disease with controlled attenuation parameter and liver stiffness measurements:a prospective cohort study.Gut，2016，65（8）:1359-1368.

[19]Selvakumar PK，Kabbany MN，Lopez R，et al.Reduced lysosomal acid lipase activity-a potential role in the pathogenesis of non alcoholic fatty liver disease in pediatric patients.Dig Liver Dis，2016，48（8）:909-913.