血液同型半胱氨酸水平與不同亞型腦卒中相關性的Meta分析

王 莉 沈 娟 陳從新 陳朱備 沈曉君 宋遠見 劉志安

(徐州醫科大學，江蘇 徐州 221004)

腦卒中臨床上常分為缺血性腦卒中、出血性腦卒中或復發性腦卒中。高血壓、高脂血癥、糖尿病、心臟瓣膜病、吸煙、肥胖等會增加腦卒中的發生風險〔1，2〕，確定危險因素并加以控制有利于預測該疾病的發生，改善預后，降低死亡率。同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸，對腦組織有毒性作用。本研究主要探究Hcy水平對不同亞型腦卒中發生風險的影響，明確相關風險因素。

1 資料與方法

1.1檢索策略 電子檢索Pubmed、Embase和Cochrane library等數據庫中所有相關文獻，同時手工檢索納入文獻的參考文獻，防止漏檢。年限設置為建庫至2017年10月，檢索詞包括：stroke，ischemic stroke，ischaemic stroke，hemorrhagic stroke，recurrent stroke，cerebral ischemia，brain ischemia，intracranial hemorrhage，homocystine，hyperhomocysteinaemia。兩名研究者獨立進行文獻的納入和質量評價工作，本研究的設計和實施均符合觀察性研究meta分析報告規范(MOOSE)〔3〕。

1.2納入與排除標準 納入標準：①前瞻性研究設計，包括前瞻性隊列研究和前瞻性病例對照研究；②暴露因素為Hcy水平，結局為不同亞型腦卒中事件，包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中或復發性腦卒中，腦卒中確診基于嚴格的神經學檢查，經CT或磁共振成像(MRI)證實，符合世界衛生組織(WHO)對于腦卒中的診斷標準〔4〕；③控制混雜因素，即報告了腦卒中發生的校正后的相對比(RR)或比值比(OR)，和95%可信區間(95%CI)。排除標準：①橫斷面研究、回顧性研究、綜述、動物實驗、病例報道等；②數據資料不完整，未報道校正后的RR或OR，和95%CI的研究；③重復發表的研究，選取最近發表的或資料最完整的研究納入。

1.3資料提取和文獻質量 評價兩名研究者使用同一個標準獨立提取資料，包括文章的作者、出版年份、國家、研究設計、樣本量、暴露水平、結局事件和隨訪等，存在不同觀點的地方與第三位研究者討論后得出一致結論。文獻質量評價均按照觀察性研究的NOS量表進行評分〔5〕。Newcastle Ottawa量表(NOS)評分標準適用于評價病例對照研究和隊列研究，通過3大塊共8個條目進行評價，包括人群的選擇、對比、暴露評價或結果評價，具體為，病例對照：①病例確定是否恰當；②病例的代表性；③對照的選擇；④對照的確定；⑤病例和對照的可比性；⑥暴露因素的確定；⑦病例和對照的調查方法；⑧無應答率。隊列研究：①暴露組的代表性；②非暴露隊列的選擇；③暴露的確定；④研究開始時尚無要觀察的結局指標；⑤暴露隊列和非暴露隊列的可比性；⑥結果的測定方法是否充分；⑦隨訪時間是否足夠長；⑧隨訪的完整性。其中對比條目最高可得2分，總分0～9分，低于5分認為文獻質量較低，高于5分則認為文獻質量較高。

1.4統計學方法 Meta分析使用STATA(12.0版本，TX)軟件數據分析，血液中最高水平Hcy人群相對于最低水平不同亞型腦卒中發病風險用RR表示，用糾正后的RR和95%CI評價二者的相關性。采用CochranQ檢驗評價納入文獻的異質性，若P<0.05,I2>50%,則認為研究存在異質性，應采用隨機效應模型評價,反之采用固定效應模型。若文獻數量大于10篇，則用Begg漏斗圖和Egger線性回歸評價發表偏倚，P<0.10表示差異有統計學意義〔6〕。

2 結 果

2.1檢索結果和納入文獻的基本資料 初次檢得924篇相關文獻，剔除重復納入的176篇，通過閱讀標題和摘要，剔除無關、不符合納入標準的717篇，剩余31篇，查找閱讀全文，剔除無關或數據不完整的文獻16篇，最終共納入15篇〔7～21〕符合條件的文獻，涉及的總病人數33 094例。其中，11項〔7～11,13～15,17，18,20〕研究報道了Hcy水平與缺血性腦卒中的相關性，4項〔10,14,15,17〕研究報道了Hcy水平與出血性腦卒中的相關性，5項〔12,16,19～21〕研究報道了Hcy水平與復發性腦卒中的相關性。各項研究的基本資料見表1。

表1 納入文獻的基本資料

續表1 納入文獻的基本資料

2.2Meta分析結果 各項研究均存在異質性，所以均使用隨機效應模型。血液中高水平Hcy人群相對于低水平Hcy在缺血性腦卒中、出血性腦卒中和復發性腦卒中合并的RR和95%CI分別是1.71(95%CI:1.28～2.28)、2.08(95%CI:0.92～4.69)和1.24(95%CI:1.04～1.49)。缺血性腦卒中組文獻數多于10篇，Begg漏斗圖視覺上對稱，Egger線性回歸進一步檢驗無發表偏倚(t=0.01，P=0.992)。見圖1。

圖1 血液Hcy水平與缺血性腦卒中關系Meta分析Begg漏斗圖

3 討 論

缺血性腦卒中在腦卒中所占比例最多，約為70%，主要是由于血管狹窄閉塞等因素所致的腦組織缺血缺氧。升高的Hcy會增加腦組織損傷、神經細胞毒性對血管內皮損傷，Chen等〔22〕認為高Hcy是與缺血性腦卒中發生密切相關的危險因素，有研究〔23〕表示低水平Hcy可減少缺血性腦卒中的發病風險。復發性腦卒中是指初次發生腦卒中后，預后不良又再次發生了該病，Hcy水平越高，腦卒中越嚴重，預后更不佳，更易復發，因而Hcy與復發性腦卒中也存在相關性。對于出血性腦卒中，Hcy與其相關性的研究較少，在納入的4篇文獻中只有Hultdin等〔17〕認為二者關聯性較大，其余均顯示關聯不明顯。

本研究結果說明Hcy水平與缺血性腦卒中和復發性腦卒中發生風險呈正相關，高水平Hcy人群缺血性腦卒中和出血性腦卒中的發生風險分別是低水平的1.71和1.24倍，這分別與探討Hcy和缺血性腦卒中相關性的研究〔8,10,11,13,14,18,20〕和探討Hcy和復發性腦卒中相關性的研究〔12,16,19,21〕結論一致，雖然結果也顯示高水平Hcy會增加出血性腦卒中發生風險，但是合并后95%可信區間覆蓋1，差異無統計學意義。Huang等〔24〕調查了16 867例成人，認為降低Hcy可以減少腦卒中首次發作的風險，Marti-Carvajal等〔25〕認為降低Hcy水平的干預措施可以預防包括腦卒中在內的腦血管疾病的發生。所以，若能明確Hcy與腦卒中發生的相關性，并且能精確到不同亞型腦卒中，將更加有利于對相關疾病的預防。

4 參考文獻

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