腔隙性腦梗死合并腦微出血的危險因素及影像學特征

康健捷 黎春鏞 楊紅軍 鄧兵梅 崔 靜 項 薇 熊鐵根 鄧文婷 齊自娟 王偉民

(廣州軍區廣州總醫院神經內科，廣東 廣州 510010)

腦微出血(CMBs) 是指由腦內微小血管病變所致的腦微量出血，是一種腦部小血管病的標志，以往常常被認為是腦實質亞臨床損害；而且，由于CMBs在頭顱CT或常規磁共振成像(MRI)序列檢查中難以被發現，一般又無癥狀或體征，故往往不被臨床醫生關注。近些年，隨著神經影像學的發展，一種新的磁共振對比成像技術磁敏感加權成像(SWI)被引入臨床，使CMBs的檢出率不斷增加而逐漸成為研究熱點。近年來，病理和影像對照研究證實CMBs病理改變為陳舊出血和含鐵血黃素沉積，其病變與多種神經系統病變存在一定的關聯，如高血壓血管病變、阿爾茨海默病、腦淀粉樣血管病等〔1〕，有可能成為腦梗死發生或復發、溶栓治療或抗血小板治療后出血轉化、血管性認知功能障礙和癡呆的預測因素〔2，3〕。然而，國內外大樣本的研究較多采用梯度回波T2加權像(GRE-T2WI)的檢測方法〔3，4〕，SWI是近年才發展起來的，較GRE-T2WI可檢出的CMBs多近2/3。因此，本研究采用前瞻性研究方法，選取腔隙性腦梗死患者通過SWI甄別CMBs，分析腔隙性腦梗死合并CMBs患者的臨床特征、CMBs的發生率、影像特點及其發生的危險因素，以期為臨床醫師診治和預防CMBs提供線索。

1 對象與方法

1.1研究對象 采用前瞻性研究方法，連續收集2015年4月至2017年10月在廣州軍區廣州總醫院神經內科住院的腔隙性腦梗死患者127例，其中男73例，女54例，納入標準：(1)符合中國腦血管病防治指南(2010)的缺血性腦卒中診斷標準；(2)頭部MRI檢查示腔隙性腦梗死，病灶直徑3～20 mm，單發或多發；(3)美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分≤3分；(4)年齡大于45歲；(5)簽署知情同意書。排除標準：(1)頭顱MRI檢查顯示出血性腦血管病；(2)頭顱MRI檢查顯示大面積腦梗死或皮層梗死；(3)NIHSS評分>3分；(4)其他顱腦外傷、惡性腫瘤、感染性疾病等非血管性原因造成的腦運動功能、語言功能、認知功能障礙；(5)伴嚴重內臟疾病或血液系統疾病；(6)服用免疫抑制劑或抗凝藥物；(7)存在幽閉恐懼癥等心理疾病，不能行MRI檢查者。

1.2基本資料收集 收集所有入選患者的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、有無口服抗血小板聚集治療、入院時收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。吸煙定義為平均≥1支/d，時間≥1年；飲酒定義為飲酒≥3次/w，平均≥50 g/d，時間≥1年；口服抗血小板聚集治療定義為阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d，連續3個月以上。

1.3生化指標檢測 患者入院后次日清晨空腹采集外周靜脈血，檢測總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、血清肌酐(SCR)、尿酸(UA)、同型半胱氨酸(HCY)、纖維蛋白原(FIB)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清白蛋白(ALB)。

1.4影像檢查及評估

1.4.1MRI和CT檢查 采用美國GE公司3.0T超導核磁共振進行顱腦MRI檢查和腦血管成像(MRA)檢查，主要技術參數：8通道頭顱線圈，FSE序列T2WI(TR 3 400 ms，TE 110 ms)，T1flair(TR 1 750 ms，TE 24 ms)，T2flair序列(TR 9 000 ms，TE 150 ms)，DWI(TR 5 300 ms，TE minimum，b值為 1 000)；SWAN 3D容積掃描，參數為：TR minimum，TE 30 ms，翻轉角15°，層厚2 mm，層距-1.5 mm，矩陣320×224，總掃描時間約5 min，采集所得圖像在工作站進行最小密度投影，重建成層厚為5 mm、層距為2 mm的SWAN圖像。對所有入組患者進行長期門診隨診，若患者發生急性腦血管意外，則立即行顱腦CT掃描，根據CT圖像確定是否有出血轉化。按照美國國家神經系統疾病和腦卒中研究所(NINDS)標準：腦實質內均質高密度病變，可伴有水腫或占位效應，為腦實質血腫〔5〕。所有的圖像均由兩位以上經驗豐富的副高級以上職稱的神經影像醫生獨立判斷，參加讀片的醫師對研究對象的病史均不知情，當結果不一致時協商決定。

1.4.2CMBs診斷標準及結果評定 CMBs定義為SWI上腦實質內直徑2～10 mm的圓形或卵圓形的均勻低信號影，邊界清楚，且周圍無水腫。除外其他具有相似影像學表現的情況如小血管流空影(SWI圖像血管連續性可以區分)、鈣化、海綿狀血管瘤等。按照微出血解剖量表(MARS)的標準圖譜〔6〕進行CMBs的部位及數量記錄。CMBs的部位分為三種，皮層-皮層下包括大腦半球皮質和皮質下區域，深部包括基底節、丘腦、內囊、外囊、胼胝體和腦室周圍10 mm區域的腦白質，幕下包括腦干和小腦。根據CMBs數量進行嚴重程度分級：0級(無)、1級(1～5個)、2級( 6～15個)和3級(≥15個)〔7〕。根據有無微出血灶將腔隙性腦梗死患者分為CMBs組和無CMBs組。

1.4.3腔隙性腦梗死和腦白質疏松腦白質病變(WMLs) 腔隙性腦梗死影像學表現為皮質下直徑在3～15 mm邊界清楚的缺血性病灶，T1序列表現為低信號或等信號影像，T2序列表現為高信號影像〔8〕。測量采用Fazekas評分〔9〕分別對深部腦白質高信號(DWMH)及腦室旁白質高信號(PVH)進行測量。腦室旁評分：0分為無病變；1分為帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分為病變呈光滑的暈圈；3分為不規則的腦室旁高信號；深部白質評分為：0分為無病變；1分為點狀病變；2分為病變開始融合；3分為病變大面積融合。

1.4.4腦動脈硬化和顱內動脈血管狹窄 采用磁共振腦血管成像(MRA)檢查，記錄是否有腦動脈硬化、狹窄動脈的名稱和數量。

2 結 果

2.1CMBs與無CMBs組臨床資料比較 127例腔隙性腦梗死患者中CMBs發生率為33.1%(42例)。CMBs組的年齡、高血壓史比例及收縮壓水平顯著高于無CMBs組(P<0.05)，前者的HDL-C顯著低于后者(P<0.05)。兩組患者性別、糖尿病史、吸煙史及飲酒史的比例、TC、LDL-C、TG、SCR、UA、HCY、FIB、HbA1c、ALB水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1 。

表1 CMBs組和無CMBs組臨床資料比較

2.2CMBs組與無CMBs組的顱腦影像學比較 CMBs組CMBs病灶數目1～59個，CMBs總數為233個，其中單個CMBs者18例(42.8%)，1級25例(59.5%)，2級13例(31.0%)和3級4例(9.5%)，其中3級4例患者均表現為深部CMBs。CMBs的發生部位依次為基底節(30.0%)，丘腦(13.3%)，額葉或額葉白質(13.3%)，小腦(12.5%)，顳葉或顳葉白質(9.9%)，頂葉或頂葉白質(8.2%)，枕葉(6.4%)及腦干(5.6%)。根據MARS的部位，皮層-皮層下CMBs出現率占CMBs總數量的38.6%(90/233)，深部為43.4%(101/233)，幕下為18.0%(42/233)。

CMBs組腔隙性腦梗死的數量顯著多于無CMBs組(P<0.001)。CMBs組的PVH及DWMH的中重度比例顯著高于無CMBs組(均P<0.001)。兩組腦動脈硬化發生率差異無統計學意義(P>0.05)。CMBs組的顱內動脈血管狹窄有2例(4.8%)，無CMBs組19例(23.2%)，兩組比較差異有統計學意義(P=0.01)。見表2。

2.3多元Logistic回歸分析 根據單因素比較結果，以是否出現CMBs為因變量，以年齡、高血壓史、入院時SBP、HDL水平、中重度DWMH為自變量，進行多因素Logistic回歸分析；中重度PVH及腔隙性腦梗死數目因與中重度DWMH存在共線性(r>0.5)，未納入Logistic 回歸分析。結果顯示年齡、高血壓史、入院時SBP、中重度DWMH是發生CMBs的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表2 CMBs組和無CMBs組影像學的比較〔n(%)〕

2.4伴CMBs的危險因素與CMBs部位及數量的關系 校正年齡及性別后，偏相關分析顯示，高血壓史與深部CMBs的數量顯著相關(r=0.731，P=0.025)，而與皮層-皮層下CMBs及幕下CMBs數量無顯著相關(r=0.151,P=0.451;r=0.127,P=0.103)。中重度DWMH與皮層-皮層下CMBs及深部CMBs數量存在顯著相關(r=0.281，P=0.001;r=0.364，P=0.001)，而與幕下CMBs數量無顯著相關(r=0.163，P=0.065)。

表3 腔隙性腦梗死合并腦微出血的危險因素的Logistic多元回歸分析

2.5CMBs與出血轉化的關系 所有入組患者入院后均給予抗血小板聚集等治療，長期門診隨診，隨訪時間為1～30個月。無CMBs組、CMBs組1級和3級患者均未發現出血轉化，2級CMBs患者中有2例發生丘腦出血(在入組時CMBs部位主要在深部，CMBs灶數目分別為10個和12個)。

3 討 論

腦小血管疾病(CSVD)包括小的皮質下梗死、腔隙性腦梗死、腦白質疏松、擴大的血管周圍間隙、CMBs、皮質萎縮〔10〕。其中，腔隙性腦梗死屬于輕微神經功能缺損的腦卒中，顱內微小血管病變是其病理學基礎〔11〕。腔隙性腦梗死后再發腦卒中和出血轉化的風險較高〔12〕。而CMBs是具有出血傾向的腦小血管病，是由微小血管病變引起的腦小血管周圍少量出血，這些含鐵血黃素沉著灶在SWI上表現為直徑<10 mm的圓形信號丟失。研究顯示，隨著CMBs進展，再發腦卒中風險會明顯增加〔13，14〕。

研究發現〔15，16〕，在健康人群中CMBs發生率約4%～6%，而缺血性腦卒中患者CMBs患病率為31%～36%，腔隙性腦梗死及非致殘性皮層腦梗死患者CMBs發生率為15%，隨著年齡的增長CMBs檢出率增加，年齡80歲以上老年人群CMBs發生率高達38%。本研究發現腔隙性腦梗死患者CMBs發生率偏高，可能原因為SWI的CMBs檢出率比GRE-T2WI更高、入組患者年齡偏大及與納入研究的患者種族不同和檢測水準不同有關。目前已有許多研究探討了CMBs的危險因素，包括性別、高齡、高血壓、既往腦卒中史、腦白質病變、高UA血癥、高HCY血癥、腎小球濾過率等〔17〕。

在眾多CMBs危險因素中，年齡是否為CMBs危險因素許多學者觀點不一〔18，19〕。本研究提示增齡是CMBs的危險因素。推測隨著年齡增長，血管硬化和血管淀粉樣變程度加重從而導致CMBs增多。與既往研究結果一致，本研究結果顯示在腔隙性腦梗死人群中，高血壓是CMBs的強危險因素。此外，高動態血壓水平也被認為是預測CMBs出現的重要因素，本研究也顯示較高水平的SBP是CMBs的獨立危險因素，支持高血壓動脈硬化參與了CMBs的發生，可能因為長期慢性高血壓引起腦內微小血管的平滑肌被纖維組織或壞死組織代替，血管管壁增厚硬化、脂質透明樣變、管壁彈性減弱，從而微小動脈瘤形成和微小血管破裂，血液外滲形成微出血。這同時也提示嚴格控制SBP是預防CMBs的重要措施之一。

既往關于血清學標記與CMBs關系的研究結果并不一致。有研究者認為高UA血癥、高HCY血癥是CMBs的獨立危險因素〔17〕，本組研究顯示CMBs和非CMBs組UA和HCY水平并無顯著性差異。近年來有一些研究發現CMBs與微量蛋白尿、腎小球濾過率相關，可作為腎小血管損害的標志〔17，20〕，其與慢性腎功能不全的關系值得進一步研究。

作為一種腦微小血管病變的類型，腦白質疏松在MRI表現為白質部分邊緣模糊的斑片狀低密度影，分為臨床意義并不完全相同的PVH及DWMH兩種類型。一般認為，DWMH與CSVD關系密切〔3〕。腦白質疏松屬于CSVD中的缺血性改變，而CMBs為微血管的出血性改變，二者的嚴重程度在一定程度上可以反映微血管損傷的情況，可作為CSVD嚴重程度的預測因子之一。

目前較少有研究探討CMBs的危險因素對CMBs部位與數量的影響。本研究探討了DWMH與CMBs分布與數量的關系，在校正年齡及性別后，偏相關分析顯示，高血壓史與深部CMBs的數量顯著相關，與皮層-皮層下及幕下CMBs數量無密切關系，這與高血壓性腦出血最常見于基底節區與丘腦等大腦深部是一致的，提示了深部CMBs的病因是高血壓性小動脈病變。既往研究〔20〕證實腦葉型CMBs與載脂蛋白(APO)Eε4等位基因及他汀類藥物使用相關，而高血壓尤其SBP水平與深部及幕下型CMBs相關。本研究未發現高血壓史及SBP與幕下型CMBs的數量相關，推測可能是因為樣本量偏小所致。作為自發性腦出血的常見病因，高血壓性腦血管病及淀粉樣腦血管病同時也是CMBs主要病因，那么，CMBs能否作為腦出血的預測因子呢？目前研究觀點不一〔13，14〕。本研究提示單個CMBs可能并不增加未來腦出血的風險，而CMBs數量>5個可能顯著增加腦出血風險。3級CMBs患者均未發現出血轉化，考慮與3級患者樣本量少(共4例)和隨訪時間有限有關。所以，尚需擴大樣本量及延長隨訪時間進一步證實。

在本研究中，不論有無CMBs，腔隙性腦梗死患者的腦動脈硬化發生率都很高，推測是因為顱內微小血管病變與大血管病變在發病機制上存在差異所致，有CMBs的腔隙性腦梗死患者以顱內微小血管病變為主，而無CMBs的腔隙性腦梗死患者有相當比例除CSVD外，同時伴有顱內大血管病變。

綜上所述，腔隙性腦梗死患者CMBs發生率較高，SWI序列有利于檢測CMBs的數量和部位，可以反映顱內微血管損傷的部位和程度。故臨床上應重視CMBs的早期診斷與預防，推薦腦血管病患者常規進行磁共振SWI序列檢查，用于腦卒中的治療、病情判斷、預后分析及評估出血轉化的風險。

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