低分子肝素鈣注射液對非小細胞肺癌化療的影響

梁柳丹 林明寬 周韶璋

(三亞市人民醫院腫瘤內科，海南 三亞 530021)

非小細胞肺癌(NSCLC)晚期患者5年生存率低于5%。抗凝藥物治療能改善NSCLC患者的生存率〔1〕。低分子肝素鈣注射液(LMWHCI)是從普通肝素分離出來，生物分子量小，LMWHCI與體內抗凝血酶Ⅲ結合后，使抗凝血酶Ⅲ的結構改變并與凝血因子結合，最終使凝血因子滅活，從而達到抗凝作用。目前對NSCLC患者在化療期間聯合LMWHCI治療能否改善患者預后的報道國內仍比較罕見。本研究分析使用LMWHCI治療NSCLC對患者的不良反應、生存率、凝血功能。

1 對象與方法

1.1研究對象 2012年1月至2016年5月三亞市人民醫院80例NSCLC患者均接受多西紫杉醇(DOC)+順鉑(DDP)的化療。隨機分為LMWHCI治療組和非LMWHCI治療組各40例。入選標準：(1)患者肝功能、腎功能未見明顯異常；(2)病理學已證實NSCLC；(3)第1次進行化療。男50例，年齡63～84歲，平均(76.72±5.43)歲；女30例，年齡66～83歲，平均(74.96±3.64)歲。排除標準：(1)嚴重疾病包括：肝臟疾病、敗血癥、急性冠脈綜合征；(2)近期行外科手術；(3)排除血液疾病導致出血。本課題已通過三亞市人民醫院醫學倫理委員會的審核，患者家屬簽署相關知情同意書。兩組年齡、組織學類型、性別、吸煙、腫瘤大小差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2治療過程及觀察指標 NSCLC患者行纖維蛋白原(Fbg)、D-二聚體(D)、凝血酶原時間(PT)、部分活化凝血活酶時間(aPTT)檢查。均接受DOC+DDP方案，化療首日予DDP 75 mg/m2靜滴2 h，DOC 75 mg/m2靜滴1 h，化療前1天與化療后1 d，囑患者按1∶3服8 mg地塞米松片，使用DOC前15 min內予地塞米松針10 mg靜推防止過敏反應，并給予甲氧氯普胺(胃復安)或者托烷司瓊止吐，同時給予相應的水化治療。1個療程為3 w，共4～6個療程。LMWHCI治療組每個化療前1天均以LMWHCI(天津紅日藥業股份有限公司，博璞青)皮下注射1次/d，100 IU/kg，使用1 w，所有患者從入組實驗開始隨訪至死亡，4例通過電話隨訪得知死亡的具體時間，5例醫院死亡。每周期化療結束時均囑患者復查Fbg、D-D、PT、aPTT。囑患者化療前2天和化療結束后4 w回院空腹狀態下采集靜脈血3 ml然后加入的真空采血試管中(109 mmol/L枸櫞酸鈉抗凝劑)，將靜脈血和抗凝劑混勻，以3 000 r/min速率進行離心15 min，收集所有患者血漿放置-40℃冰箱保存。使用ACL 9000型全自動血凝儀(貝克曼公司生產)對Fbg、D-D、PT、aPTT化驗。

表1 兩組一般資料(n，n=40)

1.3統計學處理 采用SPSS16.0統計軟件進行t、χ2檢驗；生存時間使用log-rank檢驗。

2 結 果

2.1兩組生存率對比 兩組生存率差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2兩組治療前后凝血功能的變化 LMWHCI治療組治療前后D-D、Fbg、PT、aPTT差異有統計學意義(P<0.05)；非LMWHCI治療組治療前后D-D、Fbg、PT、aPTT差異無統計學意義(P>0.05)；LMWHCI治療組治療后D-D、Fbg、PT、aPTT較非LMWHCI治療組明顯降低(P<0.05)。見表3。

表2 兩組生存率比較(%,n=40)

與LMWHCI治療組比較：1)P<0.05

表3 兩組觀察指標比較

與治療前比較：1)P<0.01；與非LMWHCI治療組比較：2)P<0.05

2.3兩組不良反應的對比 兩組不良反應差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應對比〔n(%),n=40〕

3 討 論

研究顯示NSCLC患者使用抗凝治療能改善凝血功能，預防血栓形成，總生存期延長，不良反應少見〔2〕。Ettelaie等〔3〕研究使用不同濃度的低分子量肝素培養幾種癌細胞，結果發現癌細胞通過膠原蛋白-Ⅳ侵襲的過程受到抑制，癌細胞轉移速度減慢，癌轉移速率和癌細胞侵襲的下降與組織因子蛋白的表達關系密切。Komurcuoglu等〔4〕發現，Fbg升高患者的臨床生存期不長。研究證實〔5〕，大多數轉移癌患者和少部分未轉移癌患者凝血功能均有異常，以肺癌晚期患者更顯著。血小板聚集、血液高凝狀態可導致癌細胞轉移〔6〕。本研究顯示NSCLC患者有不同程度的凝血功能異常，LMWHCI改善NSCLC患者凝血功能，從而改善預后。Hahn等〔7〕證實肺癌患者化療聯合抗凝治療的效果明顯提高，并且預后改善。本文提示LMWHCI不但改善NSCLC患者外周高凝狀態血，而且抑制腫瘤的生長。LMWHCI聯合化療療效安全可靠。

NSCLC患者凝血功能異常的機制如下：第一、直接途徑。癌細胞分泌某些組織因子，該因子與因子Ⅶ形成復合物，激活因子Ⅺ和Ⅹ，導致癌細胞分泌癌促凝素，最后使患者血液處于高凝狀態。第二、間接途徑。癌細胞激活巨噬細胞和T淋巴細胞分泌相關的炎癥介質，這些炎癥介質損傷血管內皮細胞，最后也使患者血液處于高凝狀態。

PT、aPTT是凝血功能的指標之一，Fbg升高有利于癌細胞轉移及癌栓形成。Fbg是癌細胞生長因子，同時也是癌細胞轉移出血管的基質，這種基質為癌細胞提供基本的營養〔8〕。D-D升高提示纖溶亢進和血栓形成，是肺癌患者預后不良的重要指標〔9〕；并且D-D升高與NSCLC分期密切相關〔10〕。

4 參考文獻

1Marinho FC，Takagaki TY. Hypercoagulability and lung cancer〔J〕.J Bras Pneumol，2008；34(5)：312-22.

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4Komurcuoglu B，Ulusoy S，Gayaf M，etal.Prognostic value of plasma D-dimer levels in lung carcinoma〔J〕.Tumori，2011；97(6)：743.

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7Hahn N，Heiden M，Seitz R，etal.lnducible expression of tissue factor in small-cellung cancer：impact on morphology and matrix metalloproteinase secretion〔J〕.J Cancer Res Clin Oncol，2012；138(4)：695.

8鄧美玉，張令暉，王光輝，等.LMWHCI對晚期肺癌生存時間的影響〔J〕.臨床肺科雜志，2012；17(12)：2235-6.

9蔡 忠，李 婷，徐敬根，低分子肝素對NSCLC患者凝血功能的影響〔J〕.中國社區醫師，2017；33(23)：25-7.

10Hao LJ，Hong ZH，Shi YZ，etal.Biodistribution and preparation of tech-netium-99m-labeld D-D3 monoclonal antibody against progastrin-relea-sing peptide (31-98) in mice〔J〕.Chin Med J(Engl)，2013；126(7)：1333-6.