老年乳腺癌動態增強磁共振成像特征與Her-2、Ki-67表達的相關性

呂雪晴 張祥林

(錦州醫科大學附屬第一醫院放射科，遼寧 錦州 121001)

乳腺癌為老年女性最常見的惡性腫瘤之一，具有較高的發病率及死亡率〔1〕,因此對于乳腺癌的診斷至關重要。動態增強磁共振成像(DCE-MRI)不僅可以很好顯示腫瘤的形態學特征而且還可直接在活體上反映血流動力學特征〔2,3〕為臨床檢出、診斷乳腺癌提供了可靠的依據。隨著分子生物學的研究，Ki-67、Her-2常作為乳腺癌分子標志物，為臨床選擇靶向治療及預后的預判提供重要參考依據〔4〕。本研究探討老年人乳腺癌DCE-MRI的成像特征與Her-2、Ki-67表達的相關性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 搜集2016年1月至2017年12月錦州醫科大學附屬第一醫院75例乳腺癌患者，年齡60～71歲，均為女性，均為浸潤性導管癌。納入標準：①患者自愿行DCE-MRI檢查；②經病理證實為乳腺癌；③術前未進行過放化療及穿刺檢查；④經免疫組化染色獲得Ki-67、Her-2表達情況；⑤腫瘤為腫塊型。

1.2MRI設備及掃描方法 采用西門子3.0MRI掃描儀，常規乳腺專用線圈，患者取俯臥位，雙側乳房自然垂于線圈內。MRI參數：①掃描視野為320 mm×320 mm；②橫斷位快速自旋回波T1WI序列TR/TE420/7.9 ms；脂肪抑制快速自旋回波T2WI序列(TR/TE6020/72.4 ms)，矢狀位脂肪抑制快速自旋回波T2WI序列，層厚4.0 ms，層間距0.5 mm；③DCE-MRI掃描應用乳腺評估容積成像技術進行掃描TR/TE 4.0/2.1 ms，層厚1.3 mm。注射對比劑前先掃描蒙片，30 s注射對比劑，再行無間隔重復掃描5次，每次掃描時間60 s。對比劑選用15 ml扎噴酸葡胺注射液，速率為2.5 ml/s，劑量0.2 mmol/kg，對比劑注射完畢后以相同流速注射15 ml生理鹽水。

1.3MRI圖像分析 由2名專業影像醫師依據北美放射協會推薦的乳腺影像報告與數據系統(BI-RADS)對病灶進行特征性分析。MRI特征：①腫瘤大小依據國際抗癌聯盟(UICC)TNM分期分3組：最大徑≤2 cm；2 cm<最大徑≤5 cm；最大徑>5 cm。②強化形態：類圓形；分葉狀；不規則形。③腫瘤邊緣：光滑；毛刺；不規則。④強化類型：均勻；不均勻；環形。⑤時間信號強度曲線(TIC)〔5〕：Ⅰ型：流入型，表現為信號強度持續增加；Ⅱ型：平臺型，表現為早期信號強度達到最大峰值并持續2個時間點以上保持信號強度不變；Ⅲ型：流出型，表現為早期快速強化，達到最大峰值后迅速下降。

1.4免疫組織化學分析 所有標本采用S-P方法進行分析，記錄Her-2、Ki-67的表達狀態。染色結果判定標準為： ①依據乳腺癌國際工作組推薦指南〔6〕Ki-67：陽性表達在細胞核上，陰性：陽性細胞<14%,計為“0”；低度表達：14%～20%計為“1 +”；陽性：>20%計為“2 +”。②依據Bauer等〔7，8〕Her-2陽性表達在細胞膜上。全部癌細胞無癌細胞膜染色或≤10%的癌細胞染色，計為“0”；>10%的癌細胞呈現一些淡染的勉強可見的、不完全的細胞膜染色強度表現腫瘤細胞上，計為“1+”；>10%且<30%的癌細胞呈現弱-中度的完整細胞膜染色，計為“2+”；>30%的癌細胞呈現強的完整細胞膜染色，計為“3+”。本研究將“3+”計為陽性，對“2+”者進一步做Fish檢測，有基因擴增者計為陽性，無擴增者計為陰性。

1.5淋巴結分析 通過常規HE染色評估淋巴結鏡檢結果。

1.6統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件行χ2檢驗及Spearman相關分析。

2 結 果

75例乳腺癌病灶均為腫塊型。①腫瘤大小：≤2 cm 23例；2～5 cm 30例；≥5 cm 22例。②強化形態：類圓形19例；分葉狀30例；不規則形26例。③腫瘤邊緣：光滑2例；毛刺38例；不規則35例。④強化類型：均勻3例；不均勻36例；環形36例。⑤TIC：Ⅰ型6例；Ⅱ型24例；Ⅲ型45例。淋巴轉移：無淋巴結轉移44例；有淋巴結轉移31例。DCE-MRI成像特征及Her-2、Ki-67對應結果。見表1。其中Her-2表達“2+”有擴增者2例，最終Her-2陽性組10例。DCE-MRI成像特征與Her-2、Ki-67相關性，見表2。

表1 DCE-MRI圖像特征及Her-2、Ki-67表達情況(n)

表2 DCE-MRI成像特征與Her-2、Ki-67的相關性

3 討 論

乳腺癌患者的三個重要預后指標為腫瘤的大小、淋巴結轉移情況及組織病理學性質(類型和分級)，因此在影像水平上判斷乳腺癌的類型、分化情況及淋巴結轉移情況來預測乳腺癌患者的預后，給臨床帶來了極其重要的指導意義。乳腺癌不同的生長方式決定了其在MRI上表現的多樣性、復雜性，其中復雜性也與腫瘤生長的基因密切相關〔9〕。隨著技術和分子生物學的發展DCE-MRI聯合免疫組織化學指標對乳腺癌的綜合性評判為臨床治療及預后預測有一定的指導意義。乳腺是性激素依賴器官對其生長、發育起調控作用，同時在誘導乳腺惡變中起重要作用。Her-2是一種原癌基因，正常乳腺組織中很少表達，其過度表達可提示乳腺癌患者預后不良，現已成為獨立預后因素。Her-2表達水平的高低與乳腺癌轉移的潛能呈正相關，提示Her-2與淋巴結轉移和乳腺癌患者的預后相關〔10〕。Ki-67是細胞增殖活性標志物〔11〕，是不良預后因素，是判斷侵襲力的重要指標，其過度表達表明腫瘤的生長速度快，即Ki-67陽性表達越高提示惡性程度越高，預后越差。有研究提出〔12〕Ki-67高表達的腫瘤對化療藥物敏感，化療后其表達強度的降低可評估化療療效、預測生存率。

研究表明〔13〕，病灶大小與乳腺癌患者的預后直接相關，病灶越大，預后越差，生存期越短。Munzone等〔14〕提出病灶越大，Ki67的陽性表達率越高，患者的病死率越高，與本研究結果示直徑≥5 cm病灶的陽性表達率最高為63.6%，結果一致。強化形態是反映腫瘤侵襲力的標志，研究發現腫瘤呈分葉時Ki-67高表達，惡性度更高〔15〕。本研究中強化形態呈分葉征的病灶有34.7%。在Ki-67陽性表達中呈分葉征的病灶有69.2%較類圓形、不規則形病灶的陽性表達率高，與陶維靜等〔16〕結果一致。本研究顯示病灶邊緣與Her-2陽性表達呈正相關。邊緣毛刺是典型惡性腫瘤標志，由乳腺小導管及其周圍間質纖維組織增生有關，間質纖維化呈放射狀擴增進入周圍組織，提示腫瘤血管增生活躍及腫瘤侵襲性的生長方式〔17〕，因此毛刺狀邊緣的腫瘤高度提示乳腺癌。有研究認為環形強化是鑒別乳腺癌的重要影像學征象〔18〕。病灶環形強化提示腫瘤邊緣微血管豐富，中心性壞死及中央纖維化。有研究認為該征象提示腫瘤具有更強的侵襲力，預后不良〔19〕。另有報道稱環形強化方式與病理組織學預后指標無相關性〔20〕。本研究提示病灶強化類型與乳腺癌的侵襲性及惡性程度無關，對預后的評估無明顯意義，與舒虹等〔15〕結果一致。該結果也可能與本研究的病理分型偏少、病例數偏少有關，不排除誤差的可能性。TIC能直觀地描述病灶的血流動力學特征。相關研究〔21〕對TIC類型及對應乳腺的良惡性關系趨于統一：Ⅰ型提示多為良性病變；Ⅱ型介于良惡性之間；Ⅲ型多提示惡性。本研究發現TIC類型可以預測Ki-67的表達程度。淋巴結轉移可能與基因控制乳腺癌腫塊生物學行為有關，腫瘤分化程度較低，腫瘤細胞易脫落，引起血管及淋巴管轉移導致〔22〕，表明Her-2、Ki-67同步于淋巴結轉移，與相關研究一致〔23〕。本研究結果表明Her-2與淋巴結的轉移和乳腺癌患者的預后直接相關，與張瑰紅等〔24〕結論一致。

4 參考文獻

1Siegel RL.Cancer statistics,2017〔J〕.CA Cancer J Clin,2017;67:7-30.

2付 蘭，楊曉棠.三陰性乳腺癌 MRI征象與臨床病理特征的研究現狀〔J〕.國際醫學放射學雜志，2012;35(6)：539-42.

3Kataoka Y,Murata Y,Miyatake K,etal.Diffusion-weighted imaging for parasternal lymph nodes in breast cancer:report of two cases〔J〕.Magn Reson Med SCI,2011;10:53-7.

4Mabro M.Tamoxifen for early breast cancer:an overview of the randomised trials.Early BREAST cancer Trialists Collaborative Group〔J〕.Lancet,1998;351(9114):1451-67.

5中國抗癌協會.乳腺癌診治指南與規范(2015版)〔J〕.中國癌癥雜志,2015;25(9):692-754.

6Dowsett M，Nielsen TO，A′Hern R,etal.Assessment of Ki67 in breast cancer:recommendations from the International Ki67 in Breast Cancer Working Group〔J〕.J Natl Cancer Inst，2011；103:1656-64.

7Bauer K，Parise C，Caggiano V.Use of ER,PR,HER2 subtypes in conjunction with the 2007 St Gallen Consensus Statement for early breast cancer〔J〕.BMC Cancer,2010;10:228.

8徐倩倩.乳腺癌預后指標的研究〔D〕.北京：北京協和醫院,2017.

9王美芹，董 珉，徐新宇.乳腺癌MRI表現與免疫組化相關性的初步研究〔J〕.醫學影像學雜志，2010;20(8):1130-3.

10宋士群，黎 庶.乳腺癌X線征象與免疫組化標記物相關性研究〔J〕.中國CT和MRI雜志，2008;12(6):25-8.

11Kawashima M，Katada Y，Shukuya T，etal.MR perfusion imaging using the arterial spin labeling technique for breast cancer〔J〕.J Magn Reson Imaging，2012;35(2):436-40.

12Tanei T,Shimomura A ，Shimazu K，etal.Prognostic significance of Ki-67 index after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer〔J〕.Eur J Surg Oncol,2011;37(2):155-61.

13韓仁峻.乳腺超聲對乳腺疾病的診斷價值〔J〕.中國醫藥指南,2013;11(4)：252-3.

14Munzone E，Botteri E，Sciandivasci A,etal.Prognostic value of Ki-67 labeling index in patients with node-negative，triple-negative breast cancer〔J〕.Breast Cancer Res Treat，2012;134(1):277-82.

15舒 虹,梅金紅,譚亞敏,等.乳腺癌MRI形態學表現與ER、PR、CerbB-2及Ki-67相關性研究〔J〕.實用臨床醫學，2011;12(8)：97-100.

16陶維靜，胡春洪，柏根基,等.乳腺癌MRI強化特征與免疫組織化學相關性分析〔J〕.臨床放射學雜志，2016;35(5)：706-10.

17孟 欣,任瑞美.動態增強磁共振與乳腺癌分子亞型血管生成的相關性研究〔J〕.中華腫瘤防治雜志,2016;23(12):806-11.

18徐 慧，賈文霄，周 梅.乳腺癌動態增強MRI表現與病理、分子預后指標的相關性分析〔J〕.中國醫學影像學，2011;19(2):121-4.

19Saeed SA，Masroor I,Beg M,etal.Diagnostic performance of breast MRI in the evaluation of contralateral breast in patients with diagnosed breast cancer〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev,2015;16(17):7607-12.

20Mussurakis S,Gibbs P,Horsman A.Peripheral enhancement and spatial contrast uptake heterogeneity of primary breast tumors:quantitative assessment with dynamic MRI〔J〕.Compu Assist Tomogr,1998;22(1):35-46.

21Khouli RH,Macura KJ,Jacobs MA,etal.Dynamic contrast-enhanced MRI of the breast:quantitative method for kinetic curve type assessment〔J〕.AJR Am J Roentgenol,2009;193(4):295-300.

22李 剛,曾仲剛，覃達賢,等.乳腺癌的MRI征象與bcl-2、p53表達的相關性研究〔J〕.罕少疾病雜志，2016;23(1)：17-20.

23林黛英,周 妍,鄭少燕,等.乳腺癌 MRI表現與ER、PR、Her-2表達的相關性研究〔J〕.影像診斷與介入放射學,2012;21(2)：95-9.

24張瑰紅，楊文濤，周曉燕，等.人表皮生長因子受體-2基因與乳腺癌患者淋巴管新生的相關性及其對預后的影響〔J〕.中華醫學雜志,2007;87(3):155-60.