大氣成分及炎性因子與慢性阻塞性肺疾病急性加重的相關性

楊繼雷 姚秀葉 袁曉飛 谷 偉 王存美 黃攀登 董立平 劉曉蘭

(河北北方學院附屬第一醫院老年科，河北 張家口 075000)

研究表明，大氣中的有害刺激顆粒可增加氣道的慢性炎癥反應，提高慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發病率〔1～3〕。COPD患者入院治療多數是由于出現了急性加重，處于急性加重期的COPD患者肺功能會受到嚴重的損傷，且患者死亡率將顯著升高〔4〕。呼吸道感染是COPD急性加重的重要誘因，大氣污染等各種環境因素也可以誘發COPD急性加重，但目前關于兩者關系的相關報道較少。本文將探討血清白細胞介素(IL)-6、IL-8、IL-12、C反應蛋白(CRP)、IL-2、IL-1β和腫瘤壞死因子(TNF)-α在COPD急性加重患者與健康人群的水平差異。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集2014年1月至2015年1月于河北北方學院附屬第一醫院、張家口市第一醫院、張家口市251醫院收治的COPD急性加重患者750例作為患病組，納入標準：①符合中國臨床COPD急性加重的診斷標準；②患者未接受抗炎或營養治療；③患者及家屬對本研究知情同意。排除標準：①患有哮喘、支氣管擴張等其他呼吸系統疾病的患者;②患有嚴重肝腎功能障礙、免疫系統疾病、糖尿病或惡性腫瘤的患者。患病組男611例，女139例，年齡40～75歲，平均(71.22±1.71)歲。收集同期進行常規健康體檢的正常人群200例為對照組，其中男157例，女43例，年齡39～76歲，平均(70.97±1.56)歲。兩組年齡、性別方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2氣象資料的收集 大氣成分各污染物數據〔PM10、二氧化氮(NO2)、二氧化硫(SO2)〕來源于張家口市氣象局和環保局2014年1月至2015年1月每日記錄的數據，共12個月，覆蓋一個完整的年度。

1.3血樣標本的采集 COPD急性加重期患者于入院后第二天清晨抽取靜脈血5 ml，分離血清，對血清中炎性因子進行定量檢測。對照組于同一時段進行相同取血過程，分離血清并保存。

1.4血清IL-6、IL-8、IL-12、CRP、IL-2、IL-1β和TNF-α的檢測 采用酶聯免疫吸附實驗(ELISA)檢測血清IL-6、IL-8、IL-12、CRP、IL-2、IL-1β和TNF-α水平，ELISA試劑盒由美國BD公司生產，使用全自動酶標儀進行檢測。嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.5統計學方法 使用SPSS19.0軟件。計量資料進行t檢驗；采用一元回歸分析COPD急性加重患者每日入院人數與大氣污染物(SO2、NO2、PM10)濃度之間的相關性。

2 結 果

2.1張家口市歷年氣象數據及資料截取 張家口市歷年氣象數據已由該市氣象和環保部門按國家法令和規定公布，其監測點為該市人民公園、探機廠、五金庫、世紀豪園及北泵房等5個觀測點，本文此類資料即取自其中。為提高關聯分析的靈敏度和降低工作量，經研究組討論，僅截取代表污染不同程度且避開傳統節日的2014年1月(污染嚴重的冬季)、4月(一般污染的春或秋季)、8月(相對輕污染的夏季)數據。3個月份總缺5 d資料，實際共截取有效資料117 d(套)，見圖1。

圖1 張家口市2014年1月、4月、8月各日的氣象指標

2.2COPD急性加重患者每日入院人數與大氣污染物濃度之間的相關性 根據圖1數據，搜集對應時間段內張家口市河北北方學院附屬第一醫院、張家口市第一醫院、張家口市251醫院收治的COPD急性加重患者入院病例總數進行回歸相關分析。見表1。回歸過程分別按當天、入院前1 d、入院前3 d、入院前6 d等4種模式進行，對應的樣本按時間進行截頭匹配，分別有117套、116套、114套、111套數據被納入。結果顯示，COPD急性加重患者每日入院人數與PM10、SO2、NO2等大氣污染物指標均存在一定程度的正相關，部分相關性差異有統計學意義(P<0.05)。綜合來看，PM10、SO2、NO2指標濃度越高，每日入院人數越多，見表2。

2.3患病組與對照組外周靜脈血中多種炎性相關細胞因子的表達水平差異 患病組外周靜脈血中IL-6、IL-8、IL-12、CRP、IL-1β和TNF-α水平相比對照組均顯著上調，IL-2 的表達水平顯著下調，差異具有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表1 張家口市三家醫院的COPD急性加重患者入院總數和大氣資料的對應匯總(n=181)

本表涉及病例樣本共181例，均來自本文研究的樣本

表3 各炎性細胞因子在患病組和對照組中的差異

3 討 論

我國衛生部調查指出，在我國居民死亡原因中呼吸系統疾病位列第四，僅排在惡性腫瘤、心、腦血管疾病之后。COPD除了會損傷肺部，也會對其他組織造成一定的損傷，因此越來越受到人們的關注。此類患者入院治療常常是由于COPD急性加重，成為導致肺功能惡化和患者死亡的主要因素〔5，6〕。

目前對于COPD的具體發病機制尚無統一說法，但已明確炎癥反應在其中起到重要的作用〔7〕。呼吸道感染是COPD急性加重的主要原因，炎癥是機體在受到外界刺激后產生的防御性病理反應，當可吸入性顆粒、細菌等進入機體后，會對支氣管腔內或肺泡腔內的中性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等產生刺激，導致其分泌IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-1β、TNF-α 等一系列因子來抵御侵襲，適量的細胞因子釋放和炎性細胞浸潤可加強機體的自主防御能力，但分泌量過多將會對組織造成病理性損傷〔8，9〕。

目前認為COPD急性加重的主要原因是出現了呼吸道感染，但大氣污染等其他環境因素也可能是COPD急性加重的原因之一。常見的大氣質量檢測指標包括可吸入顆粒物PM10、SO2和NO2等〔10〕。PM10具有多種化學成分，含有多環芳烴類物質、酸性硫酸鹽、有毒金屬，是大氣污染的重要因素。研究顯示，吸入PM10后可引發氣道炎癥反應，促進細胞釋放白細胞介素等促炎因子〔11，12〕。SO2是大氣污染一個重要因素，是導致許多呼吸道疾病加重的原因，可以影響人群的肺功能〔13〕。NO2是大氣中另一種重要的污染物，也是強氧化劑，可以通過氧化呼吸道內的磷脂對呼吸道產生影響〔14〕。

本研究也提示COPD急性加重的重要誘因可能是大氣污染。患病組COPD急性加重期患者血清中炎性相關細胞因子水平與對照組比較差異顯著，說明檢測這些指標對于臨床COPD急性加重患者的診斷和鑒別具有一定的意義。

值得說明的是，本研究試圖將發病情況與當天或前幾天的大氣污染因子相關聯，這就把病人就診有早有遲的實際情況做了理想化的估計，會帶來較多的誤差。此外，本研究僅取1年中3個典型月份數據，客觀上取樣較少，干擾因素難以排除。

4 參考文獻

1潘明鳴，張洪勝，孫鐵英，等.老年男性支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征患者肺功能特征分析〔J〕.中華老年醫學雜志，2017；36(2)：146-50.

2Comella K，Blas JAP，Ichim T，etal.Autologous stromal vascular fraction in the intravenous treatment of end-stage chronic obstructive pulmonary disease：a phase Ⅰ trial of safety and tolerability〔J〕.J Clin Med Res，2017；9(8)：701-8.

3Kumar P，Law S，Sriram KB.Evaluation of platelet lymphocyte ratio and 90-day mortality in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.J Thorac Dis，2017；9(6)：1509-16.

4王同生，蘇秀麗，孫瑜霞，等.代謝綜合征和慢性阻塞性肺疾病急性加重關系的初步研究〔J〕.中華結核和呼吸雜志，2017；40(2)：137-9.

5Gao D，Chen X，Wu H，etal.The levels of serum pro-calcitonin and high-sensitivity C-reactive protein in the early diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease during acute exacerbation〔J〕.Exp Ther Med，2017；14(1)：193-8.

6郭慶玲，蔡 杰，趙一菊.細菌溶解產物對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者免疫功能的影響〔J〕.中國老年學雜志，2017；37(9)：2205-7.

7馮思芳，陳天君，陽 甜，等.卡介菌多糖核酸對慢性阻塞性肺疾病患者炎癥因子水平及免疫功能的影響〔J〕.現代生物醫學進展，2017；17(15)：2873-6.

8馮 淼，霍建民.影響慢性阻塞性肺疾病患者肺功能的相關因素研究〔J〕.醫學綜述，2015；21(21)：3916-8.

9Larsen JM.The immune response to Prevotella bacteria in chronic inflammatory disease〔J〕.Immunology，2017；151(4)：363-74.

10李春艷，周麗婷，王樹越，等.大氣污染對慢性阻塞性肺疾病住院影響的Meta分析〔J〕.中國老年學雜志，2016；36(5)：1141-5.

11Moore E，Chatzidiakou L，Kuku MO，etal.Global associations between air pollutants and chronic obstructive pulmonary disease hospitalizations〔J〕.Ann Am Thorac Soc，2016；13(10)：1814-27.

12曹 宇，劉 徽，張 俊，等.北京市顆粒物污染對慢性阻塞性肺疾病急性加重住院的影響〔J〕.北京大學學報(醫學版)，2017；49(3)：403-8.

13王 情，王蛟男，李湉湉.空氣污染與慢性阻塞性肺疾病的關系研究進展〔J〕.中國醫學前沿雜志(電子版)，2016；8(9)：9-13.

14Li G，Huang J，Xu G，etal.The short term burden of ambient fine particulate matter on chronic obstructive pulmonary disease in Ningbo，China〔J〕.Environ Health，2017；16(1)：54.