骨化三醇聯合唑來膦酸預防椎體成形術后臨近椎體骨折的臨床研究

孫敬華 阮文禮 王文輝

[摘要]目的 探討骨化三醇聯合唑來膦酸預防椎體成形術（PKP）后臨近椎體骨折的臨床效果。方法 選取2012年2月～2014年6月我院收治的256例胸腰椎壓縮性骨折老年患者，PKP術后根據是否自愿應用骨化三醇聯合唑來膦酸分為試驗組（113例）和對照組（143例）。對照組給予單純鈣劑，試驗組在給予鈣劑、骨化三醇的基礎上采用連續唑來膦酸治療。所有患者分別于用藥前后第3年進行骨密度、椎體高度、局部Cob角測量，并統計兩組再骨折數量。結果 試驗組用藥后第3年的骨密度>治療前，差異有統計學意義（P<0.05）。試驗組用藥前后的椎體高度、Cob角比較，差異無統計學意義（P>0.05）。對照組用藥前后骨密度比較，差異有統計學意義（P<0.05）。對照組用藥后椎體高度低于用藥前，Cob角>用藥前，差異有統計學意義（P<0.05）。試驗組用藥后的骨密度、椎體高度>對照組用藥后，Cob角<對照組用藥后，差異有統計學意義（P<0.05）。試驗組有1例患者出現臨近椎體的骨折，對照組有11例出現臨近椎體的骨折。結論 持續足量應用骨化三醇聯合唑來膦酸可以強化老年胸腰椎脆性骨折椎體后凸成形術后臨近椎骨密度，預防其發生骨折，提高遠期臨床療效。

[關鍵詞]椎體成形術；骨化三醇；唑來膦酸；臨近椎體

[中圖分類號] R687.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）3（c）-0049-04

[Abstract]Objective To investigate the clinical effect of Calcitriol combined with Zoledronic Acid in the prevention of adjacent vertebral fracture after vertebroplasty.Methods From February 2012 to June 2014，256 elderly patients with thoracolumbar vertebral compression fracture were divided into experimental group （n=113） and control group （n=143） according to whether they were willing to use Calcitriol combined with Zoledronic Acid or not after PKP surgery.In the control group，only calcium supplement was used，while in the experimental group，on the basis of the control group，Calcitriol combined with continuous Zoledronic Acid was added.Bone mineral density （BMD），vertebral height，and local Cobb angle were measured before medication and the third year after medication in all patients.The number of refracture was calculated in the two groups.Results In the experimental group，the BMD in the third year after medication was significantly higher than that before treatment（P<0.05）.There was no significant difference in the height of vertebral body or Cob angle before and after medication（P>0.05）.The BMD of the control group before and after treatment was displayed a significant difference（P<0.05）.The height of vertebral body in control group was shorter than that before medication，and the Cob angle was larger compared with prior treatment，which were in great differences（P<0.05）.Compared with the control group after medication，the BMD was better and the vertebral height was larger in the experimental group after therapy，after medication，the Cob angle was small than that in the control group （P<0.05）.In the experimental group，there was 1 case occurred with adjacent vertebral fracture，but 11 cases in the control group.Conclusion Combination of Calcitriol and Zoledronic Acid in continuous sufficient doses can strengthen the adjacent vertebral BMD in the elderly patients with brittle fracture of thoracolumbar spine after PKP surgery，prevent fracture，and improve the long-term clinical effect.

[Key words]Vertebroplasty；Calcitriol；Zoledronic Acid；Adjacent vertebra

目前，我國老年人因骨質疏松引起胸腰椎脆性骨折的治療主要以微創經皮椎體后凸成形術（percutaneous kyphoplasty，PKP）臨床效果良好。但伴隨著此類手術的大量開展，臨床中發現術后4～12個月，部分患者出現相鄰椎體及跳躍椎體的二次骨折，且尤以臨近椎體的骨折常見[1-2]，為了預防此類二次骨折的發生，本研究于術后常規給予鈣劑、骨化三醇膠丸治療，隨后連續應用唑來膦酸抗骨質疏松治療兩次，發現能有效預防臨近椎體二次骨折的發生，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

納入標準：患者年齡>55歲，入院后常規脊柱正側位片、螺旋CT和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及雙多能骨密度檢查，臨床表現為有胸腰部或兩側胸背部疼痛，彎腰旋轉時疼痛加重，骨折局部叩擊痛，X線檢查提示存在椎體壓縮，MRI檢查T2高信號證實新鮮壓縮性骨折，CT檢查了解椎弓根以及椎體后壁情況。確診為首發的骨質疏松脆性椎體壓縮性骨折。排除標準：椎體爆裂性骨折患者；嚴重心肝腎功能不全等手術風險大，不能耐受手術者；老年癡呆或其他不配合疼痛評估及隨訪者；伴明顯腰椎間盤突出癥或椎管狹窄癥者；因其他疾病長期口服鎮痛藥以及激素類藥物者。選擇2012年3月～2014年6月我院收治的256例因骨質疏松引起的脆性骨折患者，男35例，女221例；年齡（70.85±15.88）歲。在PKP術后根據是否自愿應用骨化三醇聯合唑來膦酸分為試驗組（113例）和對照組（143例）。試驗組男16例，女97例；年齡（69.55±14.34）歲。對照組男19例，女124例；年齡（71.42±14.58）歲。兩組患者年齡、性別構成的比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核，所有患者均簽署知情同意書。

1.2手術方法

兩組患者手術方法相同。患者常規取俯臥位，采用經單側或雙側椎弓根入路穿刺，首先在C型臂透視下，明確并體表標記患椎椎弓根體表投影，常規消毒后，利多卡因逐層麻醉，切口約0.5 cm，在標記點外側1 cm左右，向正中內傾5°～10°將穿刺針外套工作通道穿入椎體距離前緣1/3位置處，穿刺過程中反復應用C臂透視確保穿刺位置及方向的準確，拔出穿刺針后保留工作通道，調配骨水泥并等呈牙膏狀通過注入器在反復側位透視下緩慢勻速注入椎體，當彌散接近至椎體后緣時停止注入骨水泥，待骨水泥凝固硬化拔出工作通道，包扎傷口，患者無明顯的下肢不適后推出手術室，胸椎注入骨水泥量為2～4 ml，腰椎注入量為3～6 ml，術后常規給予抗生素預防感染。

1.3用藥方法

對照組患者術后給予單純鈣劑500 mg（惠氏制藥，P36907）治療。試驗組患者于PKP術后給予鈣劑500 mg，1次/d，及骨化三醇膠丸（羅蓋全，上海羅氏制藥，批號：D4157）0.25 μg/d，2次/d，療程均為24個月，連用10 d后給予唑來膦酸注射液（諾華制藥有限公司，批號：SD765），規格為（100 ml∶5 mg）/瓶，無色澄明液體，靜脈輸液，1次/年，方法：所有患者計算肌酐清除率≥30 ml/min，給藥前靜脈滴注加入0.9%氯化鈉注射液500 ml，靜脈滴注進行充分的水化。一次靜脈滴注5 mg唑來膦酸（無水物形式），100 ml水溶液以輸液管恒定速度滴注，滴注時間不得少于15 min，不與任何含鈣溶液接觸，不與其他治療藥物混合或同時靜脈給藥。輸液后常規給予對乙酰氨基酚（錦州九泰藥業，170325），1片/d，2次/d，口服。輸液后鼓勵患者大量飲水，量以>1000 ml為宜。

1.4觀察指標

①骨密度：雙能X線吸收法（DEXA），應用美國生產的GE型骨密度儀測定病椎相鄰椎體骨密度。②根據側位片測量病椎上下兩個椎體的椎體前緣，中間及后緣的椎體高度，取均值。并測量臨近椎體局部Cobb角。③隨訪并統計兩組患者用藥2年中再骨折發生數量，二次手術患者數量。

1.5統計學方法

應用SPSS 19.0進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者的手術情況

256例患者289個椎體行PKP，水泥在椎體內彌散均勻，29例患者骨水泥外滲，20例滲漏至椎體前緣或側面2 mm處，9例外滲到間盤組織中，患者術后未覺不適感。

2.2兩組患者骨密度、椎體高度、局部Cobb角變化情況的比較

兩組患者均隨訪，無失訪病例。試驗組患者骨密度用藥前后比較，差異有統計學意義（P<0.05），椎體高度、Cob角用藥前后比較，差異無統計學意義（P>0.05）。對照組骨密度用藥前后比較，差異無統計學意義（P>0.05），椎體高度及Cobb角比較，差異有統計學意義（P<0.05）。試驗組與對照組用藥前骨密度、椎體高度、Cobb角比較，差異無統計學意義（P>0.05），試驗組與對照組用藥前與用藥第3年骨密度比較，差異有統計學意義（t=39.51，P=0.00），椎體高度比較，差異有統計學意義（t=65.77，P=0.00），Cobb角比較，差異有統計學意義（t=81.62，P=0.00）（表1）。

2.3兩組患者再骨折和二次手術情況的比較

試驗組術后2年中有1例患者因摔倒出現臨近椎體壓縮性骨折并行PKP手術治療，對照組術后11例患者出現臨近椎體骨折，在1年內出現臨近椎體的骨折8例，其中4例有骨水泥滲漏至間盤組織中。3例患者在第2年中出現臨近椎體骨折，二次骨折發生率為7.69%，兩組再骨折發生比較，差異有統計學意義（χ2=0.511，P<0.05）。

3討論

3.1骨質疏松與椎體壓縮性骨折

人口的老齡化使骨質疏松癥已經成為世界常見疾病的第7位[3]，在我國總人口發病率達6.6%左右，總患病人數達6000～8000萬人，60歲以上的老年人及絕經后婦女好發。女性在65歲以后發病率升高明顯[4]，65～84歲的女性發病率達到男性的7倍，而55～65歲只有男性的4倍。我國每年因骨質疏松引發的骨折達到70余萬例，由此引起的并發癥成為老年人致死致殘的重要因素。骨質疏松引起的骨折好發于髖部及脊柱的胸、腰椎，絕境后的女性以脊柱壓縮性骨折更多見。

3.2椎體壓縮性骨折與椎體后凸成形術

脊柱的生理彎曲包括頸胸腰骶生理彎曲，構成脊柱的生理穩定性。脊柱的椎體作為構成脊柱的基本單元，參與脊柱的生理功能及維持脊柱的穩定。椎體的壓縮骨折改變了脊柱矢狀位及冠狀位的穩定性，造成應力異常[5]。長時間的站立及行走，這種應力的失衡[6]可導致腰背部疼痛加重，使脊柱的后凸畸形增加，進行性前屈加重，患者表現為駝背逐漸加重，椎旁肌易疲勞及神經受壓，使老年患者運動協調能力下降，更容易摔倒[7]引發再骨折。椎體壓縮性骨折常因受輕微的外力或低體重指數等原因所導致。目前PKP是治療脊柱壓縮性骨折主要治療方法，臨床短期效果滿意。截至目前我院已開展此類手術10余年，其手術操作簡單，患者術后疼痛立即緩解，術后短期效果良好，安全可靠并發癥少，復位效果相對較好。通過臨床實踐，有部分患者在術后半年至1年出現臨近椎體或跳躍椎的骨折，這種臨近椎體二次骨折的原因文獻報導各異。有文獻報道指出與傷椎骨折后椎體的壓縮率、傷椎注入骨水泥量、椎間盤滲出情況、以及骨質疏松骨密度的降低密切相關，而骨密度的減低是引起臨近椎體再骨折的重要原因[8-9]，部分患者在半年后出現疼痛，以靜息痛多見，有文獻報道這與骨質疏松本身、術后椎體二次骨折[10-11]或其他椎體微骨折[12]成正相關。本研究中，對照組出現臨近椎體骨折11例，占組內的7.69%左右，而試驗組僅1例出現臨近椎體的二次骨折，兩組比較差異有統計學意義。這與Mudano等[13]報道的12%～52%的二次骨折發病率相對少，說明我國患者在骨折后多注意保護并減少運動。對照組中有8例出現在術后第1年，且其中4例患者可見骨水泥滲漏至椎間盤組織中，可見局部力學的改變與二次骨折的發生有關。有學者[14]通過實驗證明在體外通過對臨近椎體的預防性的椎體成形術，可以預防其骨折的發生。這也證明了改變臨近椎體的應力強度可以預防二次骨折。試驗組中術后給予長期足量的抗骨質疏松治療，患者二次骨折的發生減少，因此椎體成形術后對骨密度的提高是預防臨近椎體骨折發生重要因素之一。目前骨科通過單純的PKP或者PVP并不能阻止骨質疏松的進行性加重，相反會因為其強度的增強，臨近椎體因為應力的改變及骨密度的降低而引發的二次骨折[15-16]。因此對于PKP術后的患者治療并未結束，足劑量足療程規范的抗骨質疏松的治療是取得長期良好的臨床效果的重要因素。

3.3椎體成形術后藥物治療

抗骨質疏松藥物目前包括鈣劑、維生素D、降鈣素、雙膦酸鹽、雌激素受體調節劑等。骨化三醇作為維生素D中代表性藥物相對于其他維生素D有其特點：①骨化三醇可直接與靶器官和組織中的維生素D受體結合，能在短時間內起效，半衰期短，無蓄集作用，不會引起維生素D中毒；②體內維生素D水平不足或正常應用均有效。③骨化三醇可增加維生素D受體活性及數量，從而治療抵抗性引起的維生素D缺乏。骨化三醇為維生素D3經肝和腎臟羥化酶代謝為抗佝僂病活性最強的1，25-雙羥代謝物。雙膦酸鹽類藥物主要通過抑制破骨細胞介導的骨吸收，使成骨大于破骨從而發揮治療骨質疏松的作用，而唑來膦酸是磷酸鹽中代表藥物。唑來膦酸通過自身的二氮咪唑雜環與骨表面的羥基磷灰石發揮更強的結合力[17]。目前文獻報道對鈣劑、骨化三醇與唑來膦酸聯合臨床應用研究缺乏長期隨訪，而對由于骨質疏松引起的PKP術后應用骨化三醇、唑來膦酸預防臨近椎體二次骨折長期隨訪報道更少[18-19]。本研究試驗組通過對113例患者伴有骨質疏松癥的胸腰椎壓縮性骨折行PKP術后立即應用鈣劑和骨化三醇膠丸作為基礎用藥，靜脈滴注唑來膦酸，用藥第3年進行隨訪。結果顯示，試驗組患者用藥前及用藥第3年臨近椎體的骨密度比較差異有統計學意義，而臨近椎體局部Cob角和椎體高度比較差異無統計學意義，這提示通過3種藥物足劑量足療程的應用，患者臨近椎體骨密度顯著增高，與對照組比較骨密度差異有統計學意義。由此可見聯合應用鈣劑、骨化三醇與唑來膦酸可對由于骨質疏松引起臨近椎體發生二次骨折起預防作用。目前普遍認為PKP可在短期內改善因椎體骨折導致的穩定性喪失，緩解疼痛，恢復患者功能，可在一定范圍內改善畸形。本研究通過對椎體高度及局部Cobb角的測量，試驗組與對照組比較，證實在椎體成形術后口服鈣劑及活性維生素D并聯合應用唑來膦酸可緩解后凸畸形的進一步加重，藥物在椎體后凸成形術后的應用對患者長期矢狀位穩定性的維持及功能的康復必不可少。

綜上所述，連續兩年應用骨化三醇與唑來膦酸可強化椎體成形術后臨近椎體骨密度，預防臨近椎體發生二次骨折發生。本研究缺乏大樣本的研究討論臨近椎體應力變化與骨折的相關因素，對二次骨折的機制研究不足。

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