世界三大飲品預防肝癌研究進展*

鄒 勇 ，殷子斐 ，程彬彬 ，凌昌全 △

1第二軍醫大學長海醫院中醫系，上海 200433；2伊寧縣中醫醫院內二科

原發性肝癌在最常見的癌癥相關死亡原因中排第二位，也是全世界排名第六的最常見的癌癥，肝癌的發病率在地理區域之間呈現明顯差異，在亞洲和非洲尤其高，已成為嚴重威脅人類健康的問題［1］。目前，肝癌的預防手段主要包括控制HBV、HCV感染，減少酒精消耗和吸煙，以及控制肥胖和糖尿病的流行［2］。此外，近年來的研究［3-5］發現，飲食習慣和營養因素在肝癌的預防中展現出較好前景，研究者發現一些日常的飲食在肝癌的發生、發展中起著不可忽視的作用，而且適量的咖啡、綠茶和可可攝入可能會對防治肝癌帶來有益影響。它們被譽為世界三大飲品，歷史悠久，與人們的生活息息相關，咖啡、綠茶、可可與肝癌的關系越來越受到醫療界的關注［6］，現概述如下：

1 咖啡與肝癌

自2002年首次報道咖啡對肝癌有保護作用以來［7］，已經有大量數據表明增加咖啡攝入可預防肝癌，見表1。

表1 咖啡消費與肝癌風險特點

Yu等［15］關于隊列研究的薈萃分析證實咖啡攝取和肝癌之間存在顯著負相關。2013年發表的兩項獨立薈萃分析表明，在歐洲和亞洲，高咖啡飲用者的肝癌風險較沒有/幾乎沒有咖啡飲用者低50%［16］，飲用咖啡者較不飲用咖啡的人肝細胞癌的發生風險降低了 40%［3］。此外，一些研究［17］還顯示咖啡消費與肝硬化成反比。咖啡對肝癌的有利影響可能在于其對肝硬化的有益介導作用，提示存在一個連續的臨床和流行病學證據，咖啡在肝硬化到肝癌過程中存在有利影響［18］。因此，在流行病學證據的基礎上，目前可得出這樣的結論：咖啡攝入能夠降低肝癌發生的風險。

咖啡中含有多種對健康有利的生物活性化合物，主要包括酚類化合物(如：綠原酸、咖啡因、阿魏酸和香豆酸等)，黑色素和二萜類化合物(如：咖啡醇和咖啡豆醇)；綠原酸和其他來自咖啡豆的抗氧化物質已被證明對肝癌的發生具有抑制作用，咖啡醇和咖啡豆醇對黃曲霉毒素B1誘導的大鼠和人類基因毒性有潛在抗癌作用［19］?？Х瘸煞诌€能改變外源性物質的代謝，誘導谷胱甘肽-S-轉移酶和抑制N-乙酰轉移酶［7］。近年來，對咖啡抑制肝癌的分子機制進行了廣泛探討。細胞實驗表明，咖啡因可通過細胞周期阻滯抑制肝癌細胞的增殖，并誘導細胞凋亡；絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶/表皮生長因子受體信號通路被咖啡的主要成分激活，這可能與抑制部分肝癌細胞的生長及增加某些化療藥物的敏感性相關［20］?？Х纫蛟趧游矬w內能夠保護乙醇誘導的肝損傷，減輕肝細胞炎癥反應；咖啡因還可顯著降低硫代乙酰胺誘導的大鼠丙氨酸氨基轉移酶、氧化型谷胱甘肽和轉化生長因子β1蛋白表達［21］。Moreno等［22］的動物實驗發現，大鼠飲用咖啡可減輕四氯化碳誘導的肝硬化，改善肝功能。

鑒于世界各地咖啡釀造和制備方法、飲用習慣的差別，還需要大量多中心、不同層次的前瞻性隊列研究證實咖啡對肝癌發生發展的作用。

2 綠茶與肝癌

綠茶起源于中國和印度，現已是世界上最受歡迎的飲品之一［23］。綠茶通過高溫蒸煮或油炸新鮮茶葉而成，使得茶組分的氧化程度最低。綠茶的主要消費群體在亞洲，在我國喝綠茶已形成了一種文化［4］。在過去10余年中進行了很多關于綠茶消費與肝癌風險關聯的流行病學研究，見表2。

表2 綠茶消費與肝癌風險特點

Yang等［28］研究表明綠茶有效成分與5-氟尿嘧啶的組合在化療耐藥性細胞中表現出協同作用，可能對治療晚期肝癌有益。Shimizu等［29］指出綠茶兒茶素(green tea catechin，GTC)可改善代謝異常并預防肝癌癌前病變的發展。Liang等［30］研究發現，GTC可增強多柔比星的細胞毒作用，增加耐藥肝癌細胞對多柔比星的敏感性。1項體外實驗［31］證實綠茶多酚能抑制多種人肝癌細胞生長并誘導肝癌細胞凋亡，抑制多數肝癌細胞系的生長。綠茶含有大量的多酚抗氧化劑，可提供對機體的保護作用［23］。其中沒食子兒茶素、沒食子酸酯(Epigallocatechin gallate，EGCG)是最豐富的多酚，占GTC的50%～60%，是綠茶的活性成分之一［32］。有研究［23］證實EGCG可抑制酶活性和信號傳導通路，抑制肝癌細胞增殖，誘導凋亡，進而發揮抑制細胞侵襲、血管生成和轉移的作用，它也可減少人體自由基，抑制過氧化物，EGCG還能減少誘發DNA損傷的活性氧。其抗癌機制可能與抑制促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)途徑、抑制核轉錄因子NF-κB和激活蛋白一1(AP-1)介導的轉錄作用以及抑制生長因子介導的信號等有關［33］。除大部分對肝癌的有利影響外，還有一些不同結果引起了學者的高度關注，1項研究［34］表明高綠茶攝入量可能與肝癌的低風險相關，但健康人每天飲用2～3杯綠茶可能沒有肝毒性的高風險，在小鼠試驗中，高劑量EGCG(相當于人每天飲用10杯綠茶以上)才會產生肝毒性。

基于目前的研究，綠茶對肝癌風險的影響未來還需要高質量的隨機對照研究去證實，不同地區人群生活方式和文化差異也應考慮在內，提示綠茶作為人類肝癌預防劑的作用以及可能從喝綠茶中獲益的特定人群，尚需進一步研究。

3 可可與肝癌

可可作為世界三大飲料之一，其起源可追溯到3 000多年前的亞馬遜，可可在十六世紀引入到歐洲，之后很長一段時間里被當成一種藥物使用，隨著科技發展和人類認識的提高，可可曾被人們認為是不健康的食品，并指出它與痤瘡、齲齒、肥胖、高血壓、糖尿病等疾病相關［35］。但是，2005年在瑞士舉行了一次關于“可可健康潛力”的會議，通過科學家和醫學專家聚集在一起討論后，文獻中陸續出現了許多關于可可對疾病預防價值的研究，尋找到了可可對身體健康有益的可能證據［36］。

近年來，一些研究［37］表明可可對預防結腸癌、肺癌和前列腺癌等有益。可可豆殼提取物對HepG2人肝癌細胞和SNU1人胃癌細胞的增殖具有抑制作用，可可豆殼的多酚提取物還可通過間隙連接細胞間通訊上調，發揮預防癌癥的作用［5］。Bauer等［38］研究表明可可豆提取物以時間依賴性和劑量依賴性方式抑制A549人肺癌細胞增殖，增加肺癌細胞凋亡，有助于預防癌癥的發展。可可是一種復雜的植物，由300多種不同的成分組成，其主要成分包括：可可脂、可可堿、咖啡因、多酚和礦物質等［39］，其中多酚中的黃酮類化合物在咖啡和茶中也存在。黃酮類化合物抗癌性質已經被研究多年，根據報道，類黃酮化合物不僅對肝臟有保護作用，還對癌細胞成長的關鍵酶有抑制作用［40］。可可粉抗炎特性體現在抑制炎癥介導前列腺素E2,TNF-α以及其他相關途徑；可可多酚也可能影響內皮細胞生長，體內研究發現在降低癌癥惡性發展方面有重要意義。

目前，可可確切的抗癌機制尚不清楚，關于其對肝癌的影響只有少量體外研究，需要進一步的臨床前和臨床試驗來探究，還要有大量的流行病學證據與干預研究，以充分評估可可在肝癌治療和預防方面的潛力。

4 結語

肝癌是嚴重威脅我國居民健康的惡性腫瘤之一，它發病的相關因素錯綜復雜。HBV和HCV感染是全世界肝癌的主要原因，其他相關風險因素有酒精和酒精相關的肝硬化、煙草、肥胖和糖尿病，以及在一些發展中國家糧食黃曲霉毒素的污染，口服避孕藥及不規范口服藥物也與肝癌風險相關。飲食因素是眾多影響因素之一，本文分析的世界三大飲料在生活中經常飲用，在肝癌的發病和預防中具有一定作用。期望今后能從更廣、更深的角度對三大飲料與肝癌的關系進行探討，為采取合理的膳食措施、防治肝癌、降低肝癌發病率以及促進肝癌患者的康復提供一定的理論依據。生活方式對癌癥的預防影響值得進一步推廣和重視，肝癌是一種與生活方式有緊密聯系的癌癥，一杯飲料，不僅能帶來良好的口感，還能帶來健康的體魄，是醫學乃至全人類的福音。

［1］McGlynn KA，Petrick JL，London WT.Global epidemiology of hepatocellular carcinoma：an emphasis on demographic and regional variability［J］.Clin Liver Dis，2015，19(2)：223-238.

［2］Ling CQ，Yue XQ，Ling C.Three advantages of using traditional Chinese medicine to prevent and treat tumor［J］.J Integr Med，2014，12(4)：331-335.

［3］BraviF，BosettiC，TavaniA，et al.Coffee reduces risk for hepatocellular carcinoma：an updated metaanalysis［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2013，11(11)：1413-1421.

［4］Ni CX，Gong H，Liu Y，et al.Green tea consumption and the Risk of liver cancer：a meta-analysis［J］.Nutr Cancer，2017，69(2)：211-220.

［5］Lee KW，Hwang ES，Kang NJ，et al.Extraction and chromatographic separation of anticarcinogenic fractions from cacao bean husk［J］.Biofactors，2005，23(3)：141-150.

［6］Chieruzzi M，Pagano S，Pennacchi M，et al.First international congress on cocoa coffee and tea 2011［J］.Food Funct，2012，3(9)：902.

［7］Saran U，Humar B，Kolly P，et al.Hepatocellular carcinoma and lifestyles［J］.Journal of Hepatology，2016，64(1)：203-214.

［8］Godos J，Micek A，Marranzano M，et al.Coffee consumption and risk of biliary tract cancers and liver cancer：a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies［J］.Nutrients，2017，9(9)：950.

［9］Hu G，Tuomilehto J，Pukkala E，et al.Joint effects of coffee consumption and serum gamma-glutamy ltransferase on the risk of liver cancer［J］.Hepatology，2008，48(1)：129-136.

［10］Leung WW，Ho SC，Chan HL，et al.Moderate coffee consumption reduces the risk of hepatocellular carcinoma in hepatitis B chronic carriers：a case-control study［J］.J Epidemiol Community Health，2011，65(6)：556-558.

［11］Johnson S，Koh WP，Wang R，et al.Coffee consumption and reduced risk of hepatocellular carcinoma：findings from the singapore Chinese health study［J］.Cancer Causes Control，2011，22(3)：503-510.

［12］Lai GY，Weinstein SJ，Albanes D，et al.The association of coffee intake with liver cancer incidence and chronic liver disease mortality in male smokers［J］.Br J Cancer，2013，109(5)：1344-1351.

［13］Petrick JL，Freedman ND，Graubard BI，et al.Coffee consumption and risk of hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma by sex：the Liver Cancer Pooling Project［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2015，24(9)：1398-1406.

［14］Setiawan VW，Wilkens LR，Lu SC，et al.Association of coffee intake with reduced incidence of liver cancer and death from chronic liver disease in the US multiethnic cohort［J］.Gastroenterology，2015，148(1)：118-125.

［15］Yu X，Bao Z，Zou J，et al.Coffee consumption and risk of cancers：a meta-analysis of cohort studies［J］.BMC Cancer，2011，11(1)：96.

［16］Sang LX，Chang B，Li XH，et al.Consumption of coffee associated with reduced risk of liver cancer：a meta-analysis［J］.BMC Gastroenterol，2013，13(1)：1-13.

［17］Arauz J，Zarco N，Hernandez-Aquino E，et al.Coffee consumption prevents fibrosis in a rat model that mimics secondary biliary cirrhosis in humans［J］.Nutr Res，2017(40)：65-74.

［18］Polesel J，Zucchetto A，Montella M，et al.The impact of obesity and diabetes mellitus on the risk of hepatocellular carcinoma［J］.Ann Oncol，2009，20(2)：353-357.

［19］Bai K，Cai Q，Jiang Y，et al.Coffee consumption and risk of hepatocellular carcinoma：a meta-analysis of eleven epidemiological studies［J］.Onco Targets Ther，2016，9(1)：4369-4375.

［20］Okano J，Nagahara T，Matsumoto K，et al.Caffeine inhibits the proliferation of liver cancer cells and activates the MEK/ERK/EGFR signalling pathway［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2008，102(6)：543-551.

［21］Furtado KS，Prado MG，Aguiar ESM A，et al.Coffee and caffeine protect against liver injury induced by thioacetamide in male Wistar rats ［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2012，111(5)：339-347.

［22］Moreno MG，Chávez E，Aldaba-Muruato LR，et al.Coffee prevents CCl(4)-induced liver cirrhosis in the rat［J］.Hepatol Int，2011，5(3)：857-863.

［23］Ganguly S.Medicinal and health related benefits of green tea for human intake［J］.Annals of Plant Sciences，2017，6(4)：1604-1605.

［24］Montella M，Polesel J，La Vecchia C，et al.Coffee and tea consumption and risk of hepatocellular carcinoma in Italy［J］.Int J Cancer，2007，120(7)：1555-1559.

［25］Wang N，Zheng Y，Jiang Q，et al.Tea and reduced liver cancer mortality［J］.Epidemiology，2008，19(5)：761.

［26］Ui A，Kuriyama S，Kakizaki M，et al.Green tea consumption and the risk of liver cancer in Japan：the Ohsaki Cohort study［J］.Cancer Causes Control，2009，20(10)：1939-1945.

［27］Butler LM，Huang JY，Wang R，et al.Urinary biomarkers of catechins and risk of hepatocellular carcinoma in the Shanghai Cohort Study［J］.Am J Epidemiol，2015，181(6)：397-405.

［28］Yang XW，Wang XL，Cao LQ，et al.Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate enhances 5-fluorouracilinduced cell growth inhibition of hepatocellular carcinoma cells［J］.Hepatology research，2012，42(5)：494-501.

［29］Shimizu M，Shirakami Y，Sakai H，et al.Chemopreventive potential of green tea catechins in hepatoce llular carcinoma［J］.Int J Mol Sci，2015，16(3)：6124-6139.

［30］Liang G，Tang A，Lin X，et al.Green tea catechins augment the antitumor activity of doxorubicin in an in vivo mouse model for chemoresistant liver cancer［J］.Int J Oncol，2010，37(1)：111-123.

［31］Nishikawa T，Nakajima T，Moriguchi M，et al.A green teapolyphenol， epigalocatechin-3-gallate，induces apoptosis of human hepatocellular carcinoma，possibly through inhibition of Bcl-2 family proteins［J］.J Hepatol，2006，44(6)：1074-1082.

［32］Schramm L.Going Green：The Role of the green tea component EGCG inchemo prevention［J］.JCarcinog Mutagen，2013，4(2)：1-6.

［33］Seo EJ，Wu CF，Ali Z，et al.Both phenolic and nonphenolic green tea fractions inhibit migration of cancer cells［J］.Front Pharmacol，2016：1-16.

［34］Lambert JD，Kennett MJ，Sang S，et al.Hepatotoxicity of high oral dose(-)-epigallocatechin-3-gallate in mice［J］.Food Chem Toxicol，2010，48(1)：409-416.

［35］Latif R.Chocolate/cocoa and human health：a review［J］.Neth J Med，2013，71(2)：63-68.

［36］Sarmadi B，Ismail A，Hamid M.Antioxidant and angiotensin converting enzyme(ACE)inhibitory activities ofcocoa(TheobromacacaoL.)autolysates［J］.Food Research International，2011，44(1)：290-296.

［37］薛聰龍，石漢平.2012廣州國際腫瘤營養與支持治療研討會論文集［C］.廣州：中國抗癌協會，《中華普通外科學文獻(電子版)》編輯部，2012.

［38］Bauer D，de Abreu JP，Oliveira HS，et al.Antioxidant activity and c ytotoxicity effect of c ocoa beans subjected to different processing conditions in human lung carcinoma cells［J］.Oxid Med Cell Longev，2016(2)：1-11.

［39］De Araujo QR，Gattward JN，Almoosawi S，et al.Cocoa and human health：from head to foot-a review［J］.Critical reviews in food science and nutrition，2016，56(1)：1-12.

［40］Stebbing J，Gajapathy V，Lowdell C.Chocolate：delicious beauty or harmful beast?［J］.Lancet Oncology，2013，14(6)：457-458.