血清C反應蛋白與基底節區腦出血早期血腫擴大的相關性研究

袁偉　梁紹棟　張忠民

[摘要]目的 探討血清C反應蛋白（CRP）與基底節區腦出血早期血腫擴大（EHG）的關系。方法 連續收集并分析2010年1月～2017年6月牡丹江醫學院附屬紅旗醫院112例基底節區腦出血患者的臨床資料。根據入院后48 h內血腫體積變化分為血腫穩定組（n=81）和血腫擴大組（n=31），血腫擴大組是指入院后48 h內血腫體積絕對增長量>12.5 ml或血腫相對增長率>33%的患者，血腫穩定組是入院后48 h內血腫絕對增長≤12.5 ml或血腫相對增長率≤33%的患者。比較血腫穩定組與擴大組間的基線資料，采用Logistic回歸模型分析CRP水平和基底節區腦出血血腫擴大的相關性。結果 納入的112例基底節區腦出血患者中，31例（27.6%）發生了EHG，81例（72.4%）血腫體積穩定。血腫穩定組的CRP水平與擴大組相比較，差異有統計學意義[（7.1±4.7）mg/L vs.（13.0±5.3）mg/L，P<0.001]。Logistic回歸模型分析提示，CRP（OR=2.98，95%CI=1.591～5.583，P=0.001）是基底節區腦出血EHG的獨立危險因素。結論 血清CRP是基底節區腦出血EHG的獨立危險因素。

[關鍵詞]腦出血；血腫擴大；C反應蛋白

[中圖分類號] R743.34 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）2（c）-0004-04

[Abstract]Objective To investigate the correlation between serum C-reactive protein （CRP） and hematoma enlargement at early stage （EHG） of cerebral hemorrhage in basal ganglia region.Methods The clinical data of 112 patients with intracerebral hemorrhage in basal ganglia region from January 2010 to June 2017 in Affiliated Hongqi Hospital of Mudanjiang Medical University were continuously collected and analyzed.According to the changes of hematoma volume within 48 hours after admission，the patients were divided into the stable hematoma group （n=81） and the hematoma enlargement group （n=31）.The hematoma enlargement group was the patients with absolute increase in hematoma volume > 12.5 ml or relative hematoma growth rate > 33% within 48 hours after admission.The stable hematoma group was the patients with absolute increase in hematoma volume ≤ 12.5 ml or relative hematoma growth rate ≤ 33% within 48 hours after admission.The baseline data between the stable hematoma group and the enlargement group were compared.Logistic regression model was used to analyze the correlation between CRP level and hematoma enlargement of cerebral hemorrhage in basal ganglia region.Results Among the included 112 patients with intracerebral hemorrhage in basal ganglia region，EHG occurred in 31 cases （27.6%），and 81 cases （72.4%） had stable hematoma volume.The stable hematoma group and the enlargement group were compared，and the level of CRP was [（7.1±4.7）mg/L vs. （13.0±5.3）mg/L，P<0.001].The difference was statistically significant.Logistic regression model analysis suggested that CRP （OR=2.98，95%CI=1.591-5.583，P=0.001） was an independent risk factor for EHG of cerebral hemorrhage in basal ganglia region.Conclusion Serum CRP is an independent risk factor for EHG of cerebral hemorrhage in basal ganglia region.

[Key words]Cerebral hemorrhage；Hematoma enlargement；C-reactive protein

原發性腦出血（primary intracerebral hemorrhage，PICH）是指非外傷性腦實質出血，占腦卒中的10%～20%，具有極高死亡率及致殘率[1]。腦出血患者臨床進程不穩定，20%～40%的患者易發生早期血腫擴大（EHG），是PICH患者早期病情惡化及預后不良的主要因素[2]。炎癥是PICH的病理學基礎，入院時的炎性標志，如發熱、白細胞計數、IL-6、纖維蛋白原升高等與腦出血患者短期預后不良有關[3-4]。C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是機體非特異性炎性反應標志物之一，近年來，許多臨床研究已證實血清CRP水平和心腦血管疾病的發生和預后顯著相關[5-6]，但血清CRP與腦出血血腫擴大的關系不清。本研究旨在探討血清CRP與基底節區腦出血EHG的相關性，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

連續收集2010年1月～2017年6月于牡丹江醫學院附屬紅旗醫院神經外科經頭部CT確診為基底節區腦出血并住院治療的112例患者臨床資料。根據入院后48 h內血腫體積變化分為血腫穩定組（n=81）和血腫擴大組（n=31），血腫擴大組是指入院后48 h內血腫體積絕對增長量>12.5 ml或血腫相對增長率 >33%的患者，血腫穩定組是入院后48 h內血腫絕對增長≤12.5 ml或血腫相對增長率≤33%的患者。比較血腫穩定組與擴大組的臨床資料，采用Logistic回歸模型分析CRP水平和基底節區腦出血血腫擴大的相關性。入選標準：①取得患者及其家屬知情同意；②頭顱CT確診為基底節區腦出血且未破入腦室者；③發病后在6 h內入院者；④入院后未行手術干預者（如部分血腫較大或昏迷較深的患者，家屬選擇保守治療）；⑤年齡>18歲。排除標準：①近期（1個月內）中樞神經系統感染或其他感染性疾病的患者；②嚴重心、肺、肝、腎功能不全患者；③繼發性腦出血（如外傷、腫瘤、血管畸形等引起的出血）。所有入選患者在院期間根據自發性腦出血治療指南（美國指南）給予選擇性降顱內壓、降血壓、防止并發癥等治療。所有入選患者經牡丹江醫學院附屬紅旗醫院醫學倫理委員會批準。

1.2研究方法

入院當日收集所有患者的相關臨床資料，包括年齡、性別、糖尿病病史、高血壓病史、腦卒中史、吸煙史、飲酒史、藥物史、近期發熱或感染史、隨機血糖、入院體溫、血壓及入院時格拉斯哥昏迷量表評分等。所有信息均由患者和（或）家屬提供。糖尿病和高血壓定義為本次發病前曾被二級甲等以上醫院診斷患有此病或已在服用相關藥物。

1.3實驗室指標檢測

入院后所有患者采集靜脈血完成相關檢驗，詳細記錄CRP、白細胞細胞計數、中性粒細胞計數、D二聚體、隨機血糖、體溫、血小板計數等各項指標。

1.4影像學檢查

入院后即刻完成頭顱CT檢查且顯示為基底節區高密度影像，24 h內復查頭顱CT，觀察血腫體積變化情況，由兩位專業神經科醫師對血腫體積及血腫擴大影像學檢查結果進行計算評估[5-6]。

1.5統計學分析

采用IBM SPSS 24.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。EHG的危險因素采用Logistic回歸模型分析，即先將血腫擴大作為因變量，其余因素作為自變量進行單因素分析，P<0.05的因素再次行多因素Logistic回歸模型分析，從而判定基底節區腦出血患者發生EHG的獨立危險因素。

2結果

2.1兩組患者一般臨床資料與實驗指標的比較

本組共納入112例患者，男55例，女57例；年齡（59.7±13.4）歲；高血壓史91例（81.2%），糖尿病史10例（8.9%），腦卒中史13例（11.6%）；嗜煙史20例（17.8%），嗜酒史者22例（19.6%），血清CRP水平為（8.8±5.5）mg/L，兩組的CRP水平、隨機血糖、白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞計數、D二聚體值、口服抗凝藥史比較，差異有統計學意義（P<0.05）；而兩組的年齡、性別、CRP檢測時間、血腫基線體積、高血壓史、糖尿病史、腦卒中史、嗜煙史、嗜酒史等一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表1、表2）。

2.2血腫擴大危險因素分析

二分類Logistic單變量回歸模型結果提示，CRP、隨機血糖值、白細胞計數、D-二聚體、血小板計數是基底節區腦出血EHG的危險因素（P<0.05），與其他因素無關；二分類多變量Logistic回歸模型結果提示，CRP是基底節區腦出血EHG的獨立危險因素（表3）。

3討論

基底節區涉及大腦核心區域，該區腦出血的神經功能預后與其出血量、出血部位、血腫擴大、破入腦室緊密相關。近年來，有關研究證實腦出血患者一旦發生EHG，即使積極地進行外科干預，其預后仍然不理想[4，6]，因此EHG被看作是腦出血一個重要的治療靶點。早期識別EHG危險因素，及早進行干預，能使治療朝有利的方向發展。

目前有關腦出血EHG危險因素的研究較多，認為EHG的發生與凝血功能障礙、高血壓史、出血部位、未破入腦室、血腫體積、發病時間距首次CT檢查時間及炎癥反應的因素有關。Di Napoli等[5-6]認為炎癥反應與腦出血EHG密切相關。Silva等[2]的研究顯示，高水平的白細胞介素6是血腫擴大的獨立危險因素，可作為腦出血患者EHG的重要預測因素。國內多位學者也著力于血清CRP水平與腦出血相關危險因素的相關研究，其認為血清CRP變化水平與急性出血性腦卒中血腫體積變化[7-9]和神經功能惡化[10-11]存在相關性，同時認為血清CRP變化水平可能成為自發性腦出血患者再次出血和早期神經功能惡化的預測因素，這些研究成果共同揭示了炎癥反應與EHG之間存在相關性。本研究分析發現基底節區腦出血EHG患者發病最初幾小時內的CRP水平較非EHG患者顯著升高，且Logistic回歸模型證實CRP是EHG的獨立危險因素，進一步提示該病發病后血清CRP水平的變化與EHG的發生存在相關性，驗證了炎癥反應與EHG的相關性，可作為基底節區腦出血后病情惡化的監控指標。

本研究結果顯示，基底節腦出血患者中，血腫擴大組和血腫穩定組間的CRP水平、隨機血糖、白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞計數、D二聚體值之間存在顯著差異，可能是因為腦出血后立即出現急性局灶性炎癥反應，隨之觸發全身的炎癥反應，進一步導致凝血功能障礙和血管壁滲漏，最后促進EHG[7-9，12-15]。

既往研究顯示，頭部CT可以預測腦出血EHG，包括CTA泄漏跡象[16-17]、CT影像提示血腫密度異質性及邊緣不規則[18]，血腫擴大被發現的概率與腦內出血發病到首次CT檢查時間、血腫體積評估技術及血腫擴大的定義等因素相關[19-23]。CRP是由肝臟產生的一種非特異性的、高敏感性的炎癥反應標志物，屬于急性時相蛋白，其持續增高反映機體存在炎癥反應或自身免疫性疾病，是全身炎癥反應的炎癥標志物[5，14]。與頭部CT相比，CRP檢測操作簡單、成本低、無風險（如無輻射和CT血管造影碘化對比的風險）、即時性強、無需特定專業知識來解釋，因此在基底節區腦出血發病后不久，血清CRP快速檢測可能是一種識別EHG風險高低更實用的方法。

目前，CRP在基底節區腦出血EHG中的相關作用機制尚不完全清楚，需要進一步研究探討。CRP除了激活小膠質細胞和補體C3外[24]，還可以破壞血-腦脊液屏障和引起腦水腫[25]。既往實驗研究顯示，急性血腫局部炎癥反應可以發生在發病后1 h內，并觸發形成系統性炎癥狀態，認為血漿CRP反應促進了炎癥形成的過程，誘導局部和全身性炎癥，即急性基底節區腦出血最嚴重的后果[13]。另外，多因素可以導致血清CRP水平升高，例如，在急性腦出血發病超早期就觀察到相對高濃度的CRP，暗示發病以前就存在的炎癥也有導致EHG的風險，即使輕微腦出血前炎癥狀態、漏診的感染或慢性炎癥，均會影響凝血功能和血管壁的病理生理，導致持續的血管滲漏。發病前就存在與局部炎癥相關潛在的血管風險被廣泛認為是急性腦卒中的病因。鑒于炎癥可能在基底節區腦出血的發病機制中發揮作用，EHG即再次腦損傷可能代表一個重要的治療靶點。

本研究存在一定的局限性，解釋研究成果時需要考慮相關局限因素。本研究中，發病后早期死亡幾例，大概是因為血腫體積太大或血腫擴大。排除標準中可能低估入院前已發生EHG和早期高水平CRP的患者。另外，本組患者接受了治療，不能準確測定血腫體積增長，例如使用止血藥物的患者。最后不能排除潛在的臨床護理混雜因素，例如，無法護理的患者，血壓和血糖的控制，或重癥監護及血腫體積測量的準確性，其均可能影響CRP與EHG的相關性，需要更多臨床研究進一步深入探討。

綜上所述，血清CRP是基底節區腦出血EHG的獨立危險因素，通過檢測腦出血患者癥狀出現前最初幾小時內血清CRP水平能提高識別患者發生EHG的風險，可能有助于患者護理、病情預測、針對預防EHG使用止血藥及選擇抗炎治療患者，改善臨床預后。

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（收稿日期：2017-10-24 本文編輯：祁海文）