乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤9例臨床病理特征分析

涂劍宏　瞿偉

[摘要]目的 探討乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（PBDLBCL）的臨床病理特征、鑒別診斷及預(yù)后。方法 回顧性分析2013年3月～2017年8月我院收治的9例乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床病理特征、免疫表型，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)。結(jié)果 9例乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤均為女性，年齡22～80歲，中位年齡52歲；5例為右側(cè)，3例為左側(cè)，1例為雙側(cè)。8例確診為原發(fā)，1例為繼發(fā)。免疫表型：9例乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤LCA、CD20、CD79a均陽性表達(dá)，CD3、CD5、CK均陰性；Ki-67指數(shù)70%～95%，中位數(shù)90%。結(jié)論 乳腺淋巴瘤少見，患者多為女性，好發(fā)于單側(cè)乳腺，原發(fā)性多見，病理類型主要為彌漫大B細(xì)胞型。病理光鏡及免疫組化結(jié)果有助于診斷及鑒別診斷。

[關(guān)鍵詞]乳腺腫瘤；彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；臨床病理；免疫組織化學(xué)

[中圖分類號] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）2（c）-0102-03

[Abstract]Objective To investigate the clinicopathological features，differential diagnosis and prognosis of diffuse large B cell lymphoma of the breast （PBDLBCL）.Methods 9 cases of patients with diffuse large B cell lymphoma of breast treated in our hospital from March 2013 to August 2017 were selected，and the clinicopathological features and immunophenotype were analyzed retrospectively.The literatures were reviewed.Results 9 cases of diffuse large B cell lymphoma of the breast were female，aged 22-80 years，median age of 52 years.5 cases were right，3 cases were left and 1 cases were bilateral.8 cases were diagnosed as primary and 1 were secondary.Immunophenotype：9 cases of diffuse large B cell lymphoma of breast were positive expression of LCA，CD20 and CD79a，CD3，CD5 and CK were negative，Ki-67 index was 70%-95%，median 90%.Conclusion Breast lymphoma is rare，and most of the patients are female.It is very common in unilateral mammary gland.The main pathological type is diffuse large B cell type.Pathological，light and immunohistochemical findings are helpful in the diagnosis and differential diagnosis.

[Key words]Breast cancer；Diffuse large B cell lymphoma；Clinical Pathology；Immunohistochemistry

乳腺淋巴瘤是少見的結(jié)外淋巴瘤，通常分為原發(fā)和繼發(fā)兩種，主要病理類型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，原發(fā)和繼發(fā)淋巴瘤具有基本相同的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)，目前無法通過病理檢查進(jìn)行有效區(qū)分。現(xiàn)回顧性研究本院收治9例乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床病理學(xué)特征、免疫表型，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以探討該病特點(diǎn)，旨在提高對乳腺淋巴瘤的認(rèn)識水平，為今后臨床診療工作提供有益的參考。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年3月～2017年8月南昌市第三醫(yī)院收治的9例乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，患者均為女性，年齡22～80歲，中位年齡52歲。9例均以乳腺腫塊為首發(fā)癥狀，5例為右乳，3例為左乳，1例為雙乳，有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)受累者3例，縱膈和腹膜后淋巴結(jié)受累者1例。9例乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者均以發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊就診。7例乳腺外觀正常、無乳頭溢液及內(nèi)陷， 2例伴低熱、乏力、出汗等淋巴瘤b癥狀，1例乳腺皮膚紅腫。本研究均已獲得患者知情同意，并已經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1組織病理學(xué)檢查 患者腫瘤標(biāo)本來源為彩超空芯針穿刺活檢3例，手術(shù)切除腫塊活檢4例和手術(shù)腫塊切除冰凍檢查2例，所有腫瘤標(biāo)本均經(jīng)過10%中性福爾馬林浸泡固定、脫水、包埋、切片和HE染色，顯微鏡觀察程序。組織學(xué)診斷按照WHO關(guān)于淋巴造血組織腫瘤分類（2008版）[1]標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2免疫組化檢測 免疫組化采用En Vison 兩步法染色，DAB顯色。免疫組化選用的抗體包括CD3、CD5、CD20、CD79a、LCA、Ki-67、CKpan和EMA。En Vison 試劑盒和抗體從福建邁新公司和北京中杉金橋公司采購。嚴(yán)格按照公司產(chǎn)品說明書操作，根據(jù)抗體類型選擇相應(yīng)的抗原修復(fù)方法，已知陽性淋巴瘤切片和正常淋巴結(jié)組織作為陽性對照，PBS替代一抗作為陰性對照。參考Colomo等[2]提出的標(biāo)準(zhǔn)，免疫組化標(biāo)記結(jié)果，>25%腫瘤細(xì)胞著色為陽性；≤25%腫瘤細(xì)胞著色為陰性。Ki-67指數(shù)判讀：以腫瘤細(xì)胞核著棕黃色為陽性，高倍鏡（400倍）下選取有代表性10個(gè)視野進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，增殖指數(shù)=（陽性腫瘤細(xì)胞數(shù)/腫瘤細(xì)胞總數(shù)）×100%。

2結(jié)果

2.1大體巨檢

3例空芯針穿刺活檢，6例腫塊切除標(biāo)本，切除活檢腫塊大小為2 cm×2 cm×0.8 cm～9 cm×6 cm×4 cm。腫瘤組織邊界較清楚，切開實(shí)性，切面灰紅灰白色，質(zhì)地細(xì)膩、魚肉狀，部分腫瘤組織內(nèi)見灶狀出血壞死。

2.2顯微鏡觀察

腫瘤組織內(nèi)瘤細(xì)胞彌漫分布，浸潤和破壞乳腺實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致乳腺正常組織完全破壞消失或僅見乳腺導(dǎo)管，腺泡結(jié)構(gòu)少量殘存。高倍鏡下見腫瘤細(xì)胞為中等大小到大的淋巴樣細(xì)胞，圓形或卵圓形，細(xì)胞質(zhì)嗜堿性或嗜雙色性，胞漿少，泡狀核，核染色質(zhì)細(xì)膩，多個(gè)核仁，核仁明顯，居中或位于核膜下，表現(xiàn)為中心母細(xì)胞樣或免疫母細(xì)胞樣，腫瘤細(xì)胞異型較明顯，核分裂多見。

2.3免疫組化表達(dá)

9例乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤均陽性表達(dá)B細(xì)胞抗原CD20、CD79a、LCA（圖1），Ki-67指數(shù)為70%～95%（圖2），T細(xì)胞抗原CD3、CD5和上皮標(biāo)記CKpan、EMA均為陰性表達(dá)。

2.4隨訪情況

9例患者全部隨訪，隨訪截止至2017年8月，隨訪時(shí)間0～50個(gè)月，中位隨訪時(shí)間14個(gè)月。2例病情進(jìn)展累及多處淋巴結(jié)腫大，2例在治療8、9個(gè)月后復(fù)發(fā)，1例繼發(fā)性淋巴瘤死亡，生存期26個(gè)月。

3討論

有研究提示乳腺原發(fā)性淋巴瘤的4個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)為①淋巴瘤病灶位于乳腺組織內(nèi)；②既往沒有其他部位淋巴瘤病史；③除乳腺組織外，可伴有同側(cè)區(qū)域淋巴結(jié)（腋下和鎖骨淋巴結(jié)）受累；④病理檢查顯微鏡下見到明確的淋巴瘤細(xì)胞浸潤乳腺組織證據(jù)。此診斷標(biāo)準(zhǔn)為多數(shù)學(xué)者接受[3-4]。乳腺繼發(fā)性淋巴瘤有單側(cè)或雙側(cè)乳腺組織及腋窩淋巴結(jié)受累，還伴有全身其他部位淋巴結(jié)或結(jié)外器官的受累。本研究9例乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，8例為原發(fā)，1例有縱膈和腹膜后淋巴結(jié)腫大，為繼發(fā)。有學(xué)者[5]將乳腺淋巴瘤患者分為單一乳腺受累和除乳腺外仍有其他結(jié)外器官受累兩組進(jìn)行研究，提示兩組患者總生存具有明顯差異。而原發(fā)和繼發(fā)分期方法與患者預(yù)后無相關(guān)性。提示傳統(tǒng)乳腺原發(fā)和繼發(fā)淋巴瘤分類方法只是簡單套用了乳腺癌發(fā)生區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的經(jīng)典模式，不能合理定義淋巴瘤的特定生物學(xué)行為和其淋巴結(jié)累犯模式。

乳腺原發(fā)性淋巴瘤絕大多數(shù)發(fā)生在女性患者，罕有男性病例[6]。病變一側(cè)乳腺多見，右側(cè)發(fā)病率較高，4%～13%患者發(fā)生在雙側(cè)乳腺[7]。一般無特殊臨床表現(xiàn)，多以發(fā)現(xiàn)乳腺無痛性腫塊就診。乳腺外觀正常，常無乳頭內(nèi)陷及橘皮樣改變，全身癥狀如發(fā)熱、盜汗、體重減輕不明顯[8]，必須依靠病理活檢和其他乳腺惡性腫瘤進(jìn)行鑒別[9]。本研究9例患者均為女性，全部以發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊就診，右乳5例，左乳3例，雙乳1例， 2例伴有全身癥狀，和上述文獻(xiàn)報(bào)道基本符合。乳腺原發(fā)性淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，部分學(xué)者認(rèn)為與乳腺組織內(nèi)炎癥引起的淋巴細(xì)胞增生與轉(zhuǎn)化存在一定的相關(guān)性[10]。女性患者占絕大多數(shù)，提示雌激素可能與該疾病的發(fā)生有相關(guān)性。相關(guān)研究[11]提示女性在接受雌激素替代治療后發(fā)生非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)提高了29%。

乳腺淋巴瘤必須通過穿刺或者腫塊切除活檢進(jìn)行確診，其組織學(xué)結(jié)構(gòu)和瘤細(xì)胞形態(tài)與發(fā)生在身體其他部位的淋巴瘤相似。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是最常見類型，占60%～80%[12-13]，顯微鏡下可見乳腺組織被彌漫分布的瘤細(xì)胞取代，瘤細(xì)胞體積中等大小或較大，細(xì)胞核圓形或不規(guī)則折疊，染色質(zhì)空泡狀或粗顆粒狀，常有核仁，1個(gè)或多個(gè)，核分裂多見，伴有腫瘤細(xì)胞凋亡或壞死。免疫組化表型均表達(dá)B淋巴細(xì)胞標(biāo)志物CD20、CD79a，Ki-67陽性指數(shù)一般在60%以上。依靠病理組織學(xué)觀察和免疫組化檢測可與其他類型的淋巴瘤鑒別。乳腺發(fā)生的其他惡性腫瘤如髓樣癌、浸潤性小葉癌、轉(zhuǎn)移性低分化癌等也容易和淋巴瘤混淆，有時(shí)組織學(xué)形態(tài)難以確診，需要進(jìn)一步免疫組化標(biāo)記明確診斷。

目前關(guān)于乳腺淋巴瘤的治療手段包括手術(shù)治療、化療和放療。化療方案通常采用CHOP方案（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+氫化潑尼松）或R（利妥昔單抗）-CHOP方案。部分學(xué)者認(rèn)為腫物切除加術(shù)后化療和放療效果較好[14]。部分學(xué)者認(rèn)為，明確診斷后，化療聯(lián)合局部放療能夠獲得較好的治療效果[15]。本研究9例患者均采用CHOP或者R-CHOP化療方案，6例腫物切除患者中4例緩解，3例穿刺患者中2例進(jìn)展，1例死亡。提示腫物切除加化療可能是比較好的治療方案，可以延長患者生存期，但限于病例較少，尚需更多病例資料進(jìn)行更加深入的研究確定。

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（收稿日期：2017-09-18 本文編輯：閆 佩）