病理征陽性的Miller—Fisher綜合征與吉蘭—巴雷綜合征重疊型1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊玲　俞芃

[摘要]Miller-Fisher綜合征（MFS）是吉蘭-巴雷綜合征（GBS）的一種變異類型，典型臨床表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失，臨床較少見，通常病情較輕，部分可進(jìn)展為GBS，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)稱為“重疊型”。當(dāng)MFS迅速進(jìn)展并出現(xiàn)周圍神經(jīng)受累以外的臨床表現(xiàn)時(shí)，需加以鑒別。回顧性分析1例雙側(cè)病理征陽性、對(duì)稱性四肢無力、面神經(jīng)受累、咽喉肌麻痹、呼吸肌受累、遠(yuǎn)端感覺減退、自主神經(jīng)功能異常的MFS與GBS重疊型患者的臨床資料與中西醫(yī)結(jié)合診治經(jīng)過，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以加深對(duì)GBS與MFS新診斷分類和標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)識(shí)。

[關(guān)鍵詞]Miller-Fisher綜合征；格林-巴利綜合征；重疊；病理征陽性；新診斷分類

[中圖分類號(hào)] R745.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）2（c）-0148-04

[Abstract]Miller-Fisher syndrome （MFS） is a type of mutation of Guillain-Barré syndrome （GBS）.Typical clinical manifestations include extraocular muscle paralysis，ataxia，and disappeared tendon reflex.It is less common clinically，and the symptoms are usually mild，some of which may progress to GBS.The new diagnostic criteria are called "overlapping".When MFS progresses rapidly and presents with clinical manifestations other than peripheral nerve involvement，it needs to be identified.Clinical data and diagnosis and treatment details with integrated TCM and western medicine for a patient with overlapping MFS and GBS showing positive bilateral pathological symptoms，symmetry limb weakness，facial nerve involvement，laryngeal muscle paralysis，respiratory muscle involvement，distal sensory dysfunction， and autonomic nerve dysfunction were retrospectively analyzed.The literature review is combined，so as to deepen the understanding of the new diagnosis classification and standard of GBS and MFS.

[Key words]Miller-Fisher syndrome；Guillain-Barré syndrome；Overlapping；Positive pathological symptoms；Classification of new diagnosis

吉蘭-巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome，GBS）是免疫介導(dǎo)的急性炎性周圍神經(jīng)病，臨床呈急性起病，表現(xiàn)為多發(fā)神經(jīng)根及周圍神經(jīng)損害，常有腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象[1]。Miller-Fisher綜合征（Miller-Fisher syndrome，MFS）是GBS的一種變異類型，其典型臨床表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失[2]。MFS臨床較少見，通常病情較輕，部分可進(jìn)展為GBS，當(dāng)其迅速進(jìn)展并出現(xiàn)周圍神經(jīng)受累以外的臨床表現(xiàn)時(shí)，需加以鑒別。2014年8月Nature Review of Neurology雜志發(fā)表GBS分類，專家組（the GBS Classification Group）提出了GBS和MFS的新分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)，將GBS、MFS和Bickstaffer腦干腦炎（Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE）作為一個(gè)疾病譜，按照臨床受累部位對(duì)其表型進(jìn)行分類并提出了診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]。現(xiàn)結(jié)合本院1例雙側(cè)病理征陽性、呼吸肌等多系統(tǒng)受累的MFS與GBS重疊型患者的臨床資料及中西醫(yī)結(jié)合診治經(jīng)過，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行闡述，以加深對(duì)GBS、MFS診斷與治療的認(rèn)識(shí)。

1病例資料

患者，女性，56歲，主訴“頭暈、四肢無力伴言語不清、呼吸費(fèi)力1 d”于2016年8月22日入院。入院前1周有上呼吸道感染史。入院前1 d晨起后出現(xiàn)頭暈、四肢乏力、全身肌肉酸痛，至22：00時(shí)四肢無力加重，并出現(xiàn)言語不清、氣短，伴視物旋轉(zhuǎn)、行走不穩(wěn)。無意識(shí)障礙、肢體抽搐，無頭痛、嘔吐，無肢體疼痛。既往高脂血癥10余年，甲亢病史3年。入院查體：神清，構(gòu)音障礙，高級(jí)皮層功能正常。雙瞳孔直徑3 mm，對(duì)光反應(yīng)靈敏，左眼瞼下垂，瞼裂0.5 cm，雙眼外展受限，可見水平眼震，存在復(fù)視。面紋對(duì)稱，咽反射減弱，懸雍垂居中，伸舌居中，未見舌肌萎縮及纖顫。四肢肌力Ⅴ-級(jí)，肌張力減低，腱反射消失，雙側(cè)病理征可疑陽性，雙前臂及雙下肢針刺覺減退，雙側(cè)指鼻、輪替、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)。Romberg征（+）。洼田飲水實(shí)驗(yàn)5級(jí)。頭顱CT及MRI未見異常。入院診斷MFS，給予靜脈滴注人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）22.5 g，1次/d；及維生素B1 0.1 g、甲鈷胺1.5 mg，1次/d，肌肉注射營養(yǎng)神經(jīng)；七葉皂苷鈉15 g，1次/d，減輕神經(jīng)根水腫治療。8月23日腰穿壓力為80 cmH2O，腦脊液常規(guī)（北京市回民醫(yī)院，顯微鏡檢查，下同）：無色透明，無凝塊，潘氏試驗(yàn)陰性，李凡它試驗(yàn)陰性，無紅白細(xì)胞；腦脊液生化（北京市回民醫(yī)院，貝克曼生化分析儀5800，下同）：鉀2.77 mmol/L，鈉142.3 mmol/L，氯120.8 mmol/L，葡萄糖 4.57 mmol/L，C反應(yīng)蛋白 0.15 mg/L，總蛋白288 mg/L，均在正常范圍；血、腦脊液CV2/CRMP5、PNMA2（Ma2/Ta）、Ri、Yo、Hu、Amphiphys（北京協(xié)和醫(yī)院，印跡法）均陰性；血、腦脊液GM1-IgG、GD1b-IgG、GQ1b-IgG、GM1-IgM、GD1b-IgM、GQ1b-IgM（北京協(xié)和醫(yī)院，印跡法）均陰性；血免疫球蛋白：IgG 30.51 g/L（7～17 g/L），IgA 2.12 g/L（0.7～4 g/L），IgM1.40 g/L（0.4～2.3 g/L）（北京協(xié)和醫(yī)院，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法）。入院后患者病情進(jìn)行性加重，第2天嗆咳明顯、排尿困難，查體雙瞳孔對(duì)光反應(yīng)遲鈍，雙側(cè)皺額、閉目力弱，咽反射消失，雙上肢肌力Ⅲ+級(jí)，鎖骨下音叉振動(dòng)覺可疑減退，雙側(cè)Babinski征陽性，予留置尿管、胃管。第3天呼吸費(fèi)力、躁動(dòng)明顯，雙瞳孔D=4.0 mm，對(duì)光反應(yīng)消失，右側(cè)鼻唇溝淺。第4天動(dòng)脈血?dú)夥治鍪救樗釢舛?.4 mmol/L，實(shí)際堿剩余4.1，實(shí)際碳酸氫鹽27.4 mmol/L，酸堿度7.48，二氧化碳分壓37.3 mmHg，動(dòng)脈氧分壓50.0 mmHg，提示Ⅰ型呼吸衰竭合并高乳酸血癥，查體嗜睡、雙肺呼吸音低，右側(cè)為著，肺CT可見氣管內(nèi)痰栓及右中葉、下葉可疑肺不張，予氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣。第5天出現(xiàn)雙眼瞼下垂，雙眼各向運(yùn)動(dòng)均受限，雙上肢肌力Ⅱ級(jí)，雙下肢肌力Ⅲ+～Ⅳ-級(jí)，血壓波動(dòng)在130～193/73～122 mmHg。心率波動(dòng)在130～150次/min。IVIG連續(xù)應(yīng)用5 d，并對(duì)癥給予美羅培南聯(lián)合去甲萬古霉素強(qiáng)效抗感染、呼吸支持、卡托普利降壓、美托洛爾控制心率、還原性谷胱甘肽保肝、營養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療；第8天起開始恢復(fù)：雙眼瞼下垂、雙側(cè)閉目力弱、雙瞳孔對(duì)光反應(yīng)較前好轉(zhuǎn)，感覺異常消失。第10天雙側(cè)病理征消失，肢體肌力逐漸好轉(zhuǎn)。第14天復(fù)查腰穿壓力100 cmH2O，腦脊液常規(guī)：細(xì)胞總數(shù)0，白細(xì)胞計(jì)數(shù)0，腦脊液生化：鉀2.94 mmol/L，鈉146.5 mmol/L，氯121.1 mmol/L，葡萄糖 5.62 mmol/L，C反應(yīng)蛋白 0.20 mg/L，總蛋白1046.0 mg/L，提示腦脊液蛋白-細(xì)胞分離。肌電圖示脛神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。因呼吸肌力弱，恢復(fù)緩慢，脫機(jī)困難，于插管后26 d行氣管切開術(shù)。

住院期間同時(shí)給予中醫(yī)治療。入院當(dāng)天中醫(yī)辨病為痿病，辨證為肺熱津傷證，治以清熱潤燥，養(yǎng)陰生津?yàn)榉ǎ絼┻x用清燥救肺湯加減。次日病情加重，出現(xiàn)四肢癱軟、神昏并燥擾不寧，伴發(fā)熱、便秘，考慮熱入營分兼有腑實(shí)，停服上方并給予安宮牛黃丸清熱涼血開竅，同時(shí)予大承氣湯神闕穴貼敷通腑泄熱。后神志好轉(zhuǎn)，病情停止進(jìn)展，以控制并發(fā)癥為主，先后給予麻杏石甘湯、桑杏湯、半夏厚樸湯和桂枝湯加減，由清宣肺熱為主逐漸過渡為潤肺健脾化痰為主，兼予針灸治療，患者諸癥狀漸復(fù)。41 d成功脫機(jī)，54 d拔除氣管套管，78 d（2016年11月11日）出院。出院時(shí)偶有頭昏沉感，余無不適。查體：神清語利，咽反射稍減弱，余顱神經(jīng)查體未見異常。四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)橈骨膜反射減低，余腱反射未引出，雙側(cè)病理征陰性。出院后隨訪1年無復(fù)發(fā)。

2討論

1916年Guillain和Barre報(bào)道GBS時(shí)總結(jié)其主要表現(xiàn)為肢體無力、腱反射喪失和蛋白細(xì)胞分離。1956年Miller Fisher報(bào)道了眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和腱反射喪失綜合征，根據(jù)其腦脊液蛋白一細(xì)胞分離與GBS相似的特點(diǎn)，提出其為GBS的變異型[2]。MFS年患病率為0.09/10萬，約占GBS的17.5%，男性多見[5-6]。多數(shù)有前驅(qū)感染，其中以上呼吸道感染最常見，其次是胃腸道感染。GBS最早的診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)表于1978年，該標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格限制其臨床特點(diǎn)，必須具有全面性肢體無力，伴腱反射減弱或消失[7]。此后，GBS共識(shí)專家組分別于2001、2011年發(fā)布了兩次專家標(biāo)準(zhǔn)[8-9]，將MFS作為GBS的亞型，文獻(xiàn)中的“變異型”逐漸被“GBS亞型”等代替，但由于越來越多不完全受累類型和重疊型病例與研究報(bào)道支持GBS是一個(gè)疾病譜，2011年標(biāo)準(zhǔn)已不能涵蓋已知GBS譜系疾病的多種臨床表現(xiàn)。2014年由GBS專家組成制定并發(fā)表新的診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)。新標(biāo)準(zhǔn)沿用了臨床核心特征和支持特征的表述，提出GBS疾病譜所有疾病均具有肢體和腦神經(jīng)支配肌肉的對(duì)稱性無力以及單時(shí)相病程（4周內(nèi)達(dá)到高峰）兩個(gè)核心特征。而MFS的核心特征是眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失或減低，以及不伴肢體無力和嗜睡，出現(xiàn)肢體無力則提示與GBS重疊。新診斷標(biāo)準(zhǔn)還將急性口咽麻痹等9種疾病或綜合征作為GBS、MFS和BBE的不完全類型，至此已涵蓋目前文獻(xiàn)報(bào)道的（除急性全自主神經(jīng)功能不全外）各種GBS譜系疾病，成功解決了以往不典型、不完全受累但又有證據(jù)支持屬于GBS病譜者無法診斷的問題[3-4]。

文獻(xiàn)顯示[10-13]，中國、日本及泰國等亞洲國家MFS患者中，合并其他顱神經(jīng)癥狀及肢體無力的比例高于其它國家。其中以面神經(jīng)、舌咽神經(jīng)麻痹最常見，累及呼吸肌少見，需機(jī)械通氣者罕見。曾有部分學(xué)者建議將該類患者稱為吉蘭-巴雷-Fisher重疊綜合征，2014年診斷標(biāo)準(zhǔn)使用了“重疊”（overlap）一詞。本病例臨床以眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)與腱反射減退起病，符合MFS的核心臨床特征，在疾病進(jìn)展過程中出現(xiàn)了對(duì)稱性四肢無力的典型GBS特征、咽喉肌麻痹、面神經(jīng)受累、眼內(nèi)肌麻痹、呼吸肌受累、遠(yuǎn)端感覺異常、自主神經(jīng)功能異常等多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，支持證據(jù)包括病前感染癥狀、腦脊液蛋白-細(xì)胞分離及肌電圖的感覺神經(jīng)受累證據(jù)，因此本病診斷符合MFS與GBS重疊的特點(diǎn)。

本病例出現(xiàn)了一過性雙側(cè)病理征陽性，臨床罕見。結(jié)合患者既往陰性病史及病理征陽性短期內(nèi)消失的臨床經(jīng)過，考慮其病理征陽性系本次疾病所致，提示存在錐體束受累。病理征陽性的GBS病例國內(nèi)外均曾有報(bào)道[14-17]，但通常病情較輕，均不伴有呼吸肌麻痹。病理征陽性曾與意識(shí)水平下降、腱反射活躍等共同作為MFS與BBE的鑒別點(diǎn)。2014年診斷標(biāo)準(zhǔn)中已將二者的鑒別點(diǎn)調(diào)整為是否存在腱反射減弱/消失及嗜睡，且腱反射減弱/消失已不再作為GBS病譜的核心特征，原因在于部分GBS，尤其是GM1抗體陽性的GBS患者腱反射可正常或亢進(jìn)。有報(bào)道顯示，急性運(yùn)動(dòng)軸索型神經(jīng)病（acute motor axonal neuropathy， AMAN）病例腱反射增強(qiáng)發(fā)生率可高達(dá)33%[18]。錐體束受累原因未明，推測(cè)可能由于神經(jīng)根的免疫反應(yīng)導(dǎo)致血腦屏障破壞，使GM1抗體或其他免疫介質(zhì)到達(dá)靠近前角細(xì)胞的中樞結(jié)構(gòu)，通過脊髓中間神經(jīng)元或上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元導(dǎo)致抑制系統(tǒng)的破壞。實(shí)驗(yàn)室研究顯示向蛛網(wǎng)膜下腔注射GM1抗體可導(dǎo)致脊髓中樞軸突及神經(jīng)根的損傷[19]，因此認(rèn)為Babinksi征與運(yùn)動(dòng)中樞傳導(dǎo)時(shí)間延長的同時(shí)存在是由于錐體束受累，而后者是由于影響了周圍神經(jīng)系統(tǒng)的免疫介導(dǎo)過程引起的[20]。由于與抗GM1抗體相關(guān)的免疫介導(dǎo)過程不僅累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，亦可擴(kuò)展至皮質(zhì)脊髓束，因此Babinski征陽性不是排除GBS可能性的必要條件。

目前GBS的治療以免疫治療為主，本病例通過IVIg與中西醫(yī)結(jié)合對(duì)癥支持治療亦取得了良好效果。中醫(yī)治療方面，本病急性期邪實(shí)正虛，且以邪實(shí)為主，治療以祛邪為主；隨病情好轉(zhuǎn)，邪漸退，正氣虛損之兆顯現(xiàn)，在祛邪同時(shí)應(yīng)兼顧扶正；外邪已去，因久病臥床致脾胃虛弱，不能養(yǎng)肺而致痰濁蘊(yùn)肺，治療以健脾化痰為法；臥床日久出現(xiàn)氣陰兩虛，治療則轉(zhuǎn)變?yōu)橐鏆怵B(yǎng)陰，扶正為主。即本病中醫(yī)治療經(jīng)歷了由急性期祛邪為主逐漸向恢復(fù)期扶正為主的思路轉(zhuǎn)變，可以為重癥GBS的治療提供一定借鑒。

綜上所述，GBS與MFS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，當(dāng)出現(xiàn)不典型、不完全受累、重疊受累或罕見臨床表現(xiàn)如眼內(nèi)肌受累、病理征陽性等表現(xiàn)時(shí)，診斷往往存在爭(zhēng)議。新的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)通過對(duì)核心臨床特征、支持特征及臨床特征關(guān)鍵點(diǎn)的提出與注解成功解決了這一問題，而對(duì)GBS/MFS病譜發(fā)病機(jī)制、臨床相似性及生物標(biāo)志物的不斷認(rèn)識(shí)，使臨床醫(yī)生能夠基于急性自身免疫性周圍神經(jīng)病這一基本點(diǎn)來診斷GBS/MFS病譜疾病，并盡早針對(duì)性治療，改善預(yù)后。

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（收稿日期：2017-12-12 本文編輯：閆 佩）