18F-FDG PET/CT對非小細胞肺癌EGFR基因突變診斷價值的Meta分析

楊 洋，黃世明，剛 波，陳清華，林志春

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的80%～85%[1]。在原發性NSCLC中，肺腺癌是最常見的組織學類型，預后很差[2]。近年來，靶向藥物表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶抑制藥(TKIs)在NSCLC治療中得到很好的應用。EGFR在NSCLC中存在突變和野生兩種類型[3]，而EGFR-TKIs明顯延長EGFR突變型的無進展生存期(PFS)[4]。因此，對EGFR突變進行有效預測可以指導臨床治療，評估預后。現有研究表明，氟18氟代脫氧葡萄糖(18-fluoro-2-deoxyglucose,18F-FDG) PET/CT利用腫瘤組織與周圍正常組織的代謝差異，可以對EGFR突變有預測作用[5]。但對EGFR突變預測最大標準化攝取值(max standardized uptake value，SUVmax)的取值大小有所爭論[6-13]。本研究檢索截至2017-12關于18F-FDG PET/CT對NSCLC患者EGFR突變的相關文獻，對其診斷價值進行Meta分析，為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)文獻類型為18F-FDG PET/CT對NSCLC EGFR基因突變的診斷文獻；(2)研究類型為診斷性研究，主題為利用PET/CT檢查獲得NSCLC患者的SUVmax值；(3)研究對象均為經病理學診斷明確為肺腺癌的患者，所有患者均經18F-FDG PET/CT檢查；(4)診斷均對組織標本進行 EGFR 基因突變檢測。(5)結局指標敏感性(SEN)、特異性(SPE)、陽性似然比(+LR)、陰性似然比(-LR)、診斷比值比(DOR)、受試者工作特征曲線(SROC 曲線)下面積(AUC)。

排除標準：(1)18F-FDG PET/CT檢查EGFR基因沒有SUVmax等代謝參數的數據的文獻；(2)會議、病例報道、動物實驗、評論、綜述性文獻和基礎研究文獻；(3)病例數少于10例的文獻；(4)數據不全、錯誤、或數據不清晰的文獻；(5)重復發表的文獻。

1.2 文獻檢索

1.2.1 數據庫 文獻檢索的英文數據庫包括PubMed、EMbase、The Cochrane Library；中文數據庫包括中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫。各個數據庫的檢索年限均為從建庫至2017年12月。

1.2.2 檢索詞 Flurodeoxygluose F18、FDG、18F-FDG、non-small cell lung cancer、NSCLC、adenocarcinoma of the lung、Lung adenocarcinoma、EGFR、Receptor、Epidermal Growth Factor。中文檢索詞：正電子發射計算機體層攝影、非小細胞肺癌、肺腺癌、18F-氟脫氧葡萄糖、表皮生長因子受體。

1.3 文獻篩選與數據提取 分別由 2 名研究員獨立按上述標準進行文獻篩選，集體討論或由第三方裁決所遇分歧。提取數據包括以下內容：作者，發表時間，研究國家，患者數量，患者性別，PET掃描儀型號，納入患者的組織病理學TNM分期，臨界值及實驗方法。將最終納入文獻的靈敏性、特異性、真陽性(TP) 、假陽性(FP) 、真陰性(TN)、假陰性(FN)提取至四格表。

1.4 文獻質量評價 分別由2名評價者采用診斷性研究質量評價量表(quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS) 中的14個條目對所納入文獻進行質量評價，評價內容包括3個方面(變異、偏倚、報告質量)，存在異議的條目通過討論達成共識。每個條目標準按“是”(滿足條件)、“否”(不滿足或未提及)或“不清楚”(部分滿足或無法從文獻中得到足夠信息)3個評價等級，找出偏倚與變異產生的原因。

1.5 統計學處理 使用Meta-Disc 1.4統計軟件進行Meta分析。通過χ2檢驗進行異質性分析，使用CochraneQ檢驗和I2評估異質性[14]。P<0.05表示顯著異質性。I2值為0%表示無異質性，小于25%表示低異質性，25.1%～50%表示中等異質性，而大于50%表明有非常大的異質性。當觀察到無、低或中等異質性時，使用固定效應模型來計算匯集的HR。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果與基本特征 根據檢索詞共檢索595篇相關文獻，其中中文文獻344篇，英文文獻251篇。利用Endnote軟件刪除重復文獻88篇，最終納入文獻16篇。

2.2 納入研究的基本特征 共涉及NSCLC患者3308例，其中男1918例(57.98%)，女1390例(42.02%)，中位數年齡為62.5歲，病理確診為肺腺癌2914例(88.09%)，其他病理類型394例(11.91%)(表1、2)。

2.3 納入文獻的質量評價 根據本研究特點，將QUADAS中的10、12條目刪除。所有納入文獻的金標準均為經過EGFR檢測的病例，且檢測方法為自動儀器化結果，金標準的檢測方法不存在偏倚。對納入文獻的研究方法學進行質量評價，其中“1”代表低度偏倚或適用性好； “-1”代表高度偏倚或適用性差；“0”代表缺乏相關信息或偏倚情況不確定。為避免評價偏差，由 2 名評價者獨立進行評估且交叉核對，共同討論意見分歧或由第三方判決。

2.4 異質性檢驗 SROC曲線不呈典型“肩臂狀”分布，顯示不存在閾值效應。由于SPE合并、SEN合并、+LR合并、-LR合并和DOR合并顯示在非閾值效應引起的異質性，所以此Meta分析采用隨機效應模型(圖1)。

2.5 Meta分析結果 Meta分析結果示，SEN合并=0.57[95%CI(0.55,0.60)]，SPE合并=0.65[95%CI(0.62,0.67)]，+LR合并=1.82[95%CI(1.49,2.23)，-LR合并=0.67[95%CI(0.59,0.76)]，DOR合并=2.93[95%CI(2.08,4.15)]，AUC=0.6678。

圖1 SUVmax對NSCLC患者EGFR突變預測的SROC曲線

3 討 論

肺癌是最常見的癌癥之一，是全球癌癥相關死亡的主要原因。NSCLC是肺癌中最常見的病理類型。EGFR-TKIs已被美國臨床腫瘤學會(ASCO)，歐洲腫瘤內科學會(ESMO)和美國國家綜合癌癥網絡(NCCN)推薦為EGFR突變陽性的NSCLC晚期患者的一線治療藥物。中國NSCLC治療指南提示，在非小細胞肺癌的靶向藥物TKI治療前需要EGFR基因檢測的支持[28]，但臨床中經常出現難以穿刺獲得病理或者獲得的病理組織不夠的情況，增加了治療的困難。Yip等[29]將FDG PET/CT的放射學特征和NSCLC腫瘤細胞表型相關聯，發現SUVmax、MTV(Metabolic Tumor Volume，腫瘤代謝體積)、TLG(Total lesion glycolysis，腫瘤糖代謝總量)等指標對NSCLC的EGFR突變有預測作用。并且FDG PET/CT作為非侵入檢查方式更易被患者接受。

筆者將SUVmax對NSCLC患者的EGFR突變的預測效能進行了系統評價。首先SUVmax的數據獲得十分方便，并且PET/CT對SUVmax的測量差異較??；其次很多研究者對NSCLC患者的代謝參數MTV的測量標準不一，定義MTV使用不同的標準，如SUV2.5，SUV3.0和SUV40%，存在異質性從而無法進行系統評價；最后由于TLG的測量方法為SUVmax與MTV的乘積，所以同樣存在較大的異質性。

有研究得出FDG PET/CT的代謝參數對NSCLC患者的EGFR突變有預測作用，但研究結果各不相同，分析其結果出現差異的原因，可能是樣本量較少，研究對象的年齡、種族等差異。本系統評價制定了較完善的檢索策略，檢索了多個中外主要數據庫，最終納入16篇中外文獻，進行數據提取及分析，共計3308例NSCLC患者，其中肺腺癌2923例，目的是降低因樣本量少和選擇偏倚而出現的結果誤差。合并分析表明，SUVmax對NSCLC患者EGFR基因突變的診斷平均敏感度57%，平均特異度為65%，表明其誤診率為35%，漏診率為43%。平均陽性似然比1.82，平均陰性似然比0.67，表明SUVmax對EGFR突變狀態有統計學意義的預測作用，但是測量所得SUVmax的取值范圍在EGFR突變組和野生型組之間存在重疊。AUC為0.6678，表明SUVmax具有一定的診斷效能。

本研究存在的問題及不足：(1)納入的文獻中多數未將人種因素作為分組，而進行分析，文獻多數來自亞洲，這樣對納入人群的選擇存在一定的選擇偏倚。(2)各個文獻中進行PET/CT掃描的機型不同，并且18F-FDG的注射的劑量及檢查所用時間均有差異，使結果存在一定的測量偏倚。(3)文獻的檢索范圍均來源于已發表的國內外主流數據庫，對一些未發表的文獻未進行納入，可能存在漏檢。

總之18F-FDG PET/CT的SUVmax對NSCLC患者EGFR的突變有一定的預測能力，對臨床中EGFR突變的診斷具有價值。

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[1] Dela Cruz C S, Tanoue L T, Matthay R A. Lung cancer: epidemiology, etiology, and prevention [J]. Clinics in Chest Medicine, 2011, 32(4): 605-640.

[2] Blandin K S, Crosbie P A, Balata H,etal. Progress and prospects of early detection in lung cancer [J]. Open Biology, 2017, 7(9): 170070.

[3] Nan X, Chao X, Yu X,etal. EGFR TKI as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer [J]. Oncotarget, 2017, 8(43): 75712.

[4] An Na,Zhang Yingshi,Niu Huibin. EGFR-TKIs versus taxanes agents in therapy for nonsmall-cell lung cancer patients [J]. Medicine, 2016, 95(50):e5601

[5] 程 凱, 葛魯娜, 付 正. 肺癌18F-FDG PET/CTSUVmax值與臨床因素及腫瘤標志物相關性研究 [J]. 中華腫瘤防治雜志, 2016, 23(13): 884-887.

[6] 李國平, 謝寶松, 周 碩. 標準攝取最大值對非小細胞肺癌患者無進展生存期的預測價值分析 [J]. 福建醫藥雜志, 2016, 38(2): 10-13.

[7] Wang D, Zhang M, Gao X,etal. Prognostic value of baseline18F-FDG PET/CT functional parameters in patients with advanced lung adenocarcinoma stratified by EGFR mutation status [J]. PLoS ONE, 2016, 11(6): e0158307.

[8] Sun L, Pan W M, Luo Z M,etal. Clinical value of ～(18)F-FDG PET/CT in assessing suspicious relapse after rectal cancer resection [J]. World J Gastrointestinal Oncol, 2009, 1(1): 55-61.

[9] Miao Z, Ren G, Liu H,etal. PET of EGFR Expression with an 18F-Labeled Affibody Molecule [J]. J Nucl Med, 2012, 53(7): 1110-1118.

[10] Arthur C, Jin H, Wha M Y,etal. Correlation between EGFR gene mutation, cytologic tumor markers, 18F-FDG uptake in non-small cell lung cancer [J]. BMC Cancer, 2016, 16(1): 1-8.

[11] Na II, Byun B H, Kim K M,etal. 18F-FDG uptake and EGFR mutations in patients with non-small cell lung cancer: a single-institution retrospective analysis [J]. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands), 2010, 67(1): 76-80.

[12] Huang C T, Yen R F, Cheng M F,etal. Correlation of F-18 fluorodeoxyglucose-positron emission tomography maximal standardized uptake value and EGFR mutations in advanced lung adenocarcinoma [J]. Med Oncol, 2010, 27(1): 9-15.

[13] Liu A, Han A, Zhu H,etal. The role of metabolic tumor volume (MTV) measured by[18F]FDG PET/CT in predicting EGFR gene mutation status in non-small cell lung cancer [J]. Oncotarget, 2017, 8(20): 33736.

[14] Dinnes J, Deeks J, Kirby J,etal. A methodological review of how heterogeneity has been examined in systematic reviews of diagnostic test accuracy [J]. Health Technol Assess, 2005, 9(12): 100-113.

[15] Mak R H, Digumarthy S R, Muzikansky A,etal. Role of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in predicting epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer [J]. Oncologist, 2011, 16(3): 319-326.

[16] 張亞銳, 張 旭, 胡瑩瑩, 等. 非小細胞肺癌～(18)F-FDG攝取與EGFR突變的關系[J]. 中山大學學報(醫學科學版), 2011, 32 (5): 674-678.

[17] Lee S M, Bae S K, Jung S J,etal. FDG uptake in non-small cell lung cancer is not an independent predictor of EGFR or KRAS mutation status: a retrospective analysis of 206 patients [J]. Clin Nucl Med, 2015, 40(12): 950-958.

[18] Cho A, Hur J, Moon Y W,etal. Correlation between EGFR gene mutation, cytologic tumor markers, 18F-FDG uptake in non-small cell lung cancer [J]. BMC Cancer, 2016, 16 (1) :1-8.

[19] Guan J, Xiao N J, Chen M,etal. 18F-FDG uptake for prediction EGFR mutation status in non-small cell lung cancer [J]. Medicine, 2016, 95(30): e4421.

[20] Kanmaz Z D, Aras G, Tuncay E,etal. Contribution of 18 Fluorodeoxyglucose positron emission tomography uptake and TTF-1 expression in the evaluation of the EGFR mutation in patients with lung adenocarcinoma [J]. Cancer Biomark, 2016, 16(3): 489-498.

[21] 強光亮, 續 蕊, 劉 杰, 等. 肺腺癌組織學亞型與18F-脫氧葡萄糖攝取值及表皮生長因子受體突變的關系 [J].中華胸心血管外科雜志, 2016, 32 (3):165-170.

[22] Lv Z, Fan J, Xu J,etal. Value of (18)F-FDG PET/CT for predicting EGFR mutations and positive ALK expression in patients with non-small cell lung cancer: a retrospective analysis of 849 Chinese patients [J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging，2017，11：21.

[23] Takamochi K, Mogushi K, Kawaji H,etal. Correlation of EGFR or KRAS mutation status with 18F-FDG uptake on PET-CT scan in lung adenocarcinoma [J]. PLoS ONE, 2017, 12(4): e0175622.

[24] 丁德芹, 李 澄, 劉 璐, 等. 非小細胞肺癌患者EGFR突變與PET/CT18F-FDG攝取之間的相關性[J].東南大學學報(醫學版), 2017,36( 5):760-763.

[25] 丁重陽, 楊文平, 郭 喆,等.18F-FDG PET-CT顯像預測肺腺癌人表皮生長因子受體突變的價值[J].中華腫瘤雜志, 2017, 39(7): 528-531.

[26] 湯 泊, 丁重陽, 李天女. ～(18)F-FDG PET-CT顯像在預測不可切除肺腺癌EGFR突變的價值[J]. 臨床腫瘤學雜志, 2017, 22 (6) :526-530.

[27] 王 崢, 司婧文, 遲明友,等. 肺腺癌患者的EGFR基因突變與PET/CT的18F-FDG攝取值的相關性研究[J]. 轉化醫學電子雜志, 2017, 4 (9) :32-35.

[28] 劉曉晴, 郭萬峰, 陳克能, 等. 研究進展加大臨床實踐的變革步伐 2014年NSCLC指南更新解讀[J]. 浙江醫學, 2014, 36 (8) :637-639.

[29] Yip SSF, Kim J, Coroller TP,etal. Associations between somatic mutations and metabolic imaging phenotypes in non-small cell lung cancer [J]. J Nuclear Med, 2017, 58(4): 569-576.