β-受體阻滯藥對心房顫動伴心功能不全患者心率及預后的影響

李銘輝,戴 鵬,許為民

β-受體阻滯藥能夠降低竇性心律，并降低心功能不全(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的心力衰竭再發生率和病死率[1，2]，但其主要機制尚不明確，可能與減慢心室率及抑制腎上腺能受體使心臟活動降低相關[3]。同樣，對于臨床治療非常重要的一些相關問題，如β-受體阻滯藥耐受最大劑量、心率降低幅度及理想的心率范圍等都沒有明確。一些研究證實，β-受體阻滯藥對于首發心房顫動合并心功能不全患者是有益的，而對于永久性心房顫動合并HFrEF患者是否有益，結果還不明確。本研究通過觀察永久性心房顫動(atrial fibrillation，AF)合并HFrEF患者是否能從β-受體阻滯藥治療中獲益及心率降低幅度與病死率是否相關聯，旨在為臨床治療提供依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院2016年1—12月276例心房顫動并左室射血分數降低慢性HFrEF患者，采用隨機分組，藥物平行對照的方法，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組，每組92例，除β-受體阻滯藥均給予慢性心力衰竭常規綜合藥物治療，口服琥珀酸美托洛爾緩釋片控制心率。入選標準：(1)明確診斷為心功能不全者；(2)左室射血分數小于45%者；(3)心電圖明確為持續性心房顫動者。排除標準：(1)竇性心律患者；(2)Ⅱ°或Ⅲ°傳導阻滯者；(3)近期新發生的腦卒中者；(4)其他嚴重疾病如惡性腫瘤及嚴重肝腎疾病者；(5)綜合評估壽命不超過6個月者。

1.2 試驗藥物及給藥方法 3組患者在綜合使用治療心力衰竭藥物的基礎上，使用不同劑量琥珀酸美托洛爾片緩釋片(47.5 mg/片，阿斯利康制藥)。Ⅰ組：心率小于70次/ min；Ⅱ組：心率70～90次/min；Ⅲ組：心率大于90次/min。每2周隨訪1次，如心率有所變化，通過適當調整琥珀酸美托洛爾緩釋片劑量，使其心率達標，連續觀察6個月。

1.3 觀察指標 6個月內因心功能不全死亡人數，再發心力衰竭住院人次，如同一患者多次住院僅計算1次。

1.5 結果

1.5.1 基礎資料比較 3組患者一般資料，包括基礎心率、性別、年齡、體重、既往病史，以及抗心力衰竭治療藥物如利尿藥、ACEI或ARB、地高辛及醛固酮受體拮抗藥使用情況比較，差異均無統計學意義，具有可比性(表1)。

表1 3組心房顫動伴心功能不全患者一般資料比較

注：NYHA=紐約心功能分級；LVEF=左室射血分數；ACEI=血管緊張素轉化酶Ⅰ抑制藥；ARB=血管緊張素轉化酶Ⅱ抑制藥

1.5.2 患者再住院率及死亡率情況比較 3組患者再入院率和病死率對比，差異均無統計學意義(表2)。

表2 3組心房顫動伴心功能不全患者再住院率及死亡率情況比較 (n；%)

2 討 論

β-受體阻滯藥一直是治療慢性心功能不全不可缺少的藥物之一，能明顯降低心力衰竭發生率及病死率；更為重要的是對于竇性心律患者，心率是一個評估心力衰竭患者預后指標，因此要求心率在一定可控范圍內盡量服用β-受體阻滯藥至最大耐受劑量。β-受體阻滯藥能降低竇性心律伴HFrEF患者病死率機制尚不太明確，傾向較多解釋主要有抑制腎上腺素分泌，減少心肌收縮及心律失常發生；減慢心率[4]。然而，許多實驗對此解釋提出質疑，如莫索尼定研究證實，過早抑制系統性中樞活動可以導致心肌損傷[5]；依伐布雷定是HCN通道選擇性抑制藥，與通道內位點結合抑制If電流，減慢心率，從而可以通過儲存能量、增加鈣循環、提高收縮期血流、預防心肌缺血從而降低心肌代謝，其作用機制揭示不能簡單用減慢心率對降低病死率進行解釋[6]。本研究發現，β-受體阻滯藥控制心室率呈劑量依賴型，其劑量越大心率越慢，Ⅰ組使用β-受體阻滯藥劑量最大，心率也最慢；但是3組之間再住院率及病死率卻沒有統計學差異，說明AF伴HFrEF患者并不能從β-受體阻滯藥充分獲益，心率與預后及病死率沒有相關聯性。

臨床工作中，需要達到靶目標心率及β-受體阻滯藥靶劑量，還沒有定論。目前臨床對照試驗及國際指南，要求β-受體阻滯藥量為患者耐受最大劑量且不導致嚴重心動過緩。文獻[9]試驗發現劑量越大越能夠提高左室射血分數及生存率。大量研究證實，劑量越大獲益越大，但很少關于高劑量與低劑量對照研究。一項關于β-受體阻滯藥劑量臨床薈萃分析，結果發現其劑量與病死率關系不確定。

本研究觀察過程中，隨訪6個月患者病死率無差異，但總體病死率偏高，原因不太明確。美國最新研究發現，心房顫動患者使用地高辛會增加病死率，且與地高辛血藥濃度成正比，因而病死率偏高不能排除地高辛影響。本研究僅從病死率及再住院率判斷β-受體阻滯藥對AF并HFrEF心功能不全患者治療作用，有一定局限性。事實上，輔助判斷治療心功能不全及預后參考指標較多，如治療前后射血分數、腦鈉肽水平、紐約心功能分級、6 min步行距離變化情況及患者生活質量等；另外，白介素10、超敏C反應蛋白水平亦能判斷患者預后。文芳梅等[10]發現老年心功能不全患者，腦鈉肽、白介素10及超敏C反應蛋白水平是診斷心功能不全及判斷預后的重要指標。下一步研究應綜合多種觀察指標，更加充分準確判斷治療有效性，增加說服力。

綜上所述，對于心房顫動伴HFrEF患者，要謹慎使用β-受體阻滯藥，治療過程中一定要多觀察，通過循證醫學研究，探索適合心房顫動伴HFrEF患者心室率范圍及β-受體阻滯藥劑量，更好地提高心房顫動伴HFrEF患者生活質量及生存率。

【】

[1] Kotecha D, Holmes J, Krum H,etal. Efficacy of β blockers in patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis[J]. Lancet , 2014，384(9961):2235-2243.

[2] Kotecha D, Manzano L, Krum H,etal. Effect of age and sex on efficacy and tolerability of β blockers in patients with heart failure with reduced ejection fraction: individual patient-data meta-analysis[J]. BMJ, 2016, 353: 1855.

[3] Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D,etal. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS[J]. Europace，2016，18(11)：1609-1678.

[4] Flora S, Ponikowski P. The sympathetic/ parasympathetic imbalance in heart failure with reduced ejection fraction[J]. Eur Heart J, 2015, 36(30):1974-1982.

[5] Cohn J N, Pfeffer M A, Rouleau J,etal. Adverse mortality effect of central sympathetic inhibition with sustained-release moxonidine in patients with heart failure (MOXCON) [J]. Eur J Heart Fail, 2003,25(5):659-667.

[6] Swedberg K, Komajda M, B?hm M,etal. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomized placebo-controlled study[J]. Lancet, 2010, 376(9744):875-885.

[7] Li S J, Sartipy U, Lund L H,etal. Prognostic significance of resting heart rate and use of β blockers in atrial fibrillation and sinus rhythm in patients with heart failure and reduced ejection fraction: findings from the Swedish Heart Failure Registry[J]. Circ Heart Fail, 2015, 8(5):871-879.

[8] Mareev Y, Cleland J. Should β -blockers be used in patients with heart failure and atrial fibrillation? [J]. Clin Ther，2015，37(10)：2215-2224.

[9] Kotecha D, Piccini J. Atrial fibrillation in heart failure: what should we do? [J]. Eur Heart J, 2015, 36(46):3250-3257.

[10] 文芳梅，單梓梅，高 爽. 老年慢性心力衰竭患者NT-proBNP、hs-CRP、IL-10水平與心功能相關性研究[J]. 武警醫學，2016, 27(8)：796-799.