原發性二尖瓣反流外科術后的左室功能障礙

溫美琴 綜述 張慶, 陳曉婧 審校

(1.四川大學臨床醫學院研究生院，四川 成都 610041； 2.四川大學華西醫院心內科，四川 成都 610041)

二尖瓣反流(mitral regurgitation，MR)是最常見的心臟瓣膜病之一[1]，可分為原發性和繼發性，原發性MR是由二尖瓣復合體病變所導致，病因包括二尖瓣脫垂(瓣膜退行性變、黏液樣變性)、風濕性心臟病、感染性心內膜炎等。目前認為對原發性MR進行早期有效的手術干預(二尖瓣成形術或二尖瓣置換術)可改善其遠期預后。2014年ACC/AHA《瓣膜病管理指南》第一次推薦原發性MR出現左室收縮功能下降[左室射血分數(LVEF)<60%]或左室擴張[左室收縮末期內徑(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)>40 mm]即應進行手術治療(Ⅰb類)，2017年該指南更新中也延用此推薦[2-3]。

然而，即便是在早期干預的情況下，原發性MR術后早期及長期的隨訪中仍可出現左室功能障礙(LVEF<50%)，并可伴隨有臨床心力衰竭的癥狀和體征。現主要分析原發性MR外科手術后左室功能障礙的發生率及其預測因素。

1 術后左室功能障礙的發生率

1994年，Enriquez-Sarano等[4]發現原發性MR術后左室功能障礙的發生率為32%，其中38%的患者行換瓣術，另外62%為二尖瓣成形術。原發性MR患者行二尖瓣成形術后早期(術后3～7 d)左室功能障礙(LVEF<50%)的發生率為18.4%～38.3%[5-11]，經1～3年的隨訪后，其發生率降至10%～12%[12-14]。上述發生率的得出大多基于對術前左室功能保留(LVEF≥50%)患者的研究，并且術前LVEF≥60%的患者占總人數的70%～80%。Tribouilloy等[15]對335例原發性MR患者的研究表明，在術前LVEF≥64%且LVESD<37 mm的患者中，術后左室功能障礙的發生率為9%，術前LVEF<64%或LVESD≥37 mm的患者術后左室功能障礙發生率為21%，而在LVEF<64%且LVESD≥37 mm的患者中，術后左室功能障礙的發生率為33%，這說明術后左室功能障礙的發生與患者術前左室功能密切相關。由此看來，前期報道的MR患者術后左室功能障礙遠期發生率(10%～12%)低估了各階段原發性MR術后左室功能障礙的發生率，尤其是術前即出現左室功能障礙的人群。1995年，Enriquez-Sarano等[16]對于原發性及缺血性MR的研究發現術后充血性心力衰竭的發生率在術后5年、10年、14年分別為(23±2)%、(33±3)%、(37±3)%，其中2/3心力衰竭發生原因是術后的左室功能障礙，該發生率較高的原因可能與當時技術的相對落后、手術時機的滯后及納入了缺血性MR人群等有關。另外在術前尚未達到手術指征的患者中，仍有11.6%的患者在二尖瓣成形術后早期亦發生了左室功能障礙[7]。

目前超聲心動圖測得的術前LVEF大多未排除收縮期流向阻力較低的左房反流束的影響，且由于前負荷的增加，使得LVEF的測量值高于實際的左室收縮功能。故目前認為術后早期LVEF降低可歸因于以下兩方面：LVEF的輕度降低(5%～10%)可以解釋為術后反流束的基本消失及前負荷的降低而導致；但降低過多的EF則與長期慢性反流所致的心肌纖維化、肥厚及心室重構等有關[17-18]。

一項納入1 705例重度退行性MR患者的研究表明，患者的LVEF在術后長期隨訪中會升高，但不能完全恢復到術前水平。在術后早期出現EF<50%的患者中僅有1/3在長期隨訪中LVEF可恢復到正常水平(LVEF>60%)，而在術后早期無左室功能障礙的患者中2/3可恢復到該水平。并且，多因素數據分析表明術后早期LVEF<40%的患者術后遠期死亡率較術后LVEF≥40%的患者增加70%(HR1.7，95%CI1.03～2.92，P=0.037)[7]。因此，術后早期左室功能障礙的發生，尤其是術后早期LVEF<40%，可能是此類患者遠期不良預后的危險因素之一。

2 術后左室功能障礙的預測因素

原發性MR手術治療后出現左室功能障礙的預測因素有：(1)MR程度；(2)因容量負荷增加導致的左心長大；(3)反映心臟收縮或舒張功能的指標，包括LVEF、收縮功能儲備、應變、Tei指數、左室射血指數(left ventricular ejection index，LVEI)等；(4)心房顫動及肺動脈高壓等并發癥；(5)手術方式。

2.1 MR程度

評估MR程度的指標主要有：MR容積、反流分數及有效反流口面積(ERO)等，常用定量多普勒、近端等速表面積法等定量方法測得[19]。Yamano等[5]對174例單純原發性MR患者的研究發現術前的MR容積是術后早期發生左室功能障礙(術后4 d內)的獨立預測因素，在69例尚未達到手術指征的患者中，MR容積是唯一的獨立預測因素。反流容積≥80 mL時術后發生左室功能障礙風險將增加，若反流容積達到80 mL，在技術成熟的心臟中心盡早行手術治療被認為是有益的，其靈敏度和特異度分別為86%(95%CI67%～100%)、89%(95%CI81%～97%)。二尖瓣反流分數在術后有無左室功能障礙的兩組患者中也有統計學差異，ROC曲線分析得出二尖瓣反流分數的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.80(95%CI73%～87%)；但該研究僅僅是一個回顧性分析，因此僅以該研究來證明MR容積對術后左室功能障礙的預測價值仍有一定局限性。而另一個研究中單因素分析得出較大的ERO患者術后早期發生左室功能障礙的風險是較小的ERO患者的3.52倍(OR3.52，95%CI2.15～5.76，P<0.011)[7]，但多因素分析未表明其預測價值。

2.2 左室大小

左室大小，尤其是LVESD可較好地反映MR患者的左室內徑，該指標也是預測MR患者遠期生存率的重要因素。現有研究表明，MR患者左室大小與術后左室功能障礙的發生密切相關[7，9，12-13]。其中，Quintana等[7]的多因素Logistic回歸分析表明術前LVESD增大是術后左室功能障礙的獨立預測因素。Magne等[6]將單位體表面積的左室舒張末期容積指數納入了研究，且發現其與術后的LVEF相關(r=-0.27，P<0.000 1)，相關性較低但較LVESD高(r=-0.25，P<0.000 1)。盡管LVESD對術后左室功能障礙預測價值已被證實；但目前尚無統一界值可預測術后左室功能障礙的發生。Kitai等[13]的一項回顧性研究表明術前LVESD≥39 mm是預測二尖瓣修補術后遠期左室功能障礙(3年)的最佳界值(AUC 0.724，P<0.001)。而Quintana等[7]的研究則表明，重度退行性MR患者若術前LVESD>36 mm，則術后早期LVEF<40%的風險增加6.5倍，并且這與術后遠期生存率密切相關。另外，亦有研究發現左室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)及左房內徑也是術后左室功能障礙的獨立預測因素[9]。

由此看來，因長期容量負荷增加所致的左室擴張，尤其是LVESD/LVESV是MR患者術后是否發生左室功能障礙的重要預測因素。目前最新的ACC/AHA指南推薦在LVESD≥40 mm時應行手術治療；但是否應以更小的LVESD作為手術指征尚需進一步的研究證實。

2.3 術前左室收縮或舒張功能障礙

目前常用LVEF來評估左室收縮功能，但在MR患者中，大多正常的LVEF可能掩蓋已受損的左室功能。因此，目前很多研究對準確評估原發性MR術前的左室收縮及舒張功能進行了探索，并發現了以下可較真實地反映左室收縮或舒張功能的指標：包括術前收縮功能儲備、應變/應變率、舒張早期二尖瓣環運動速度(early diastolic mitral annular velocity，E’)、Tei指數、LVEI等新指標。

2.3.1 術前LVEF

前面已經提到原發性重度MR患者LVEF會高估實際的左室功能，因此看似正常的LVEF可能掩蓋了已下降的左室功能。

在20世紀末Enriquez-Sarano等[16]發現LVEF是術后充血性心力衰竭發生的預測因素；2003年，Matsumura等[14]發現，退行性MR患者行二尖瓣修補術后，左室功能障礙的發生與術前的LVEF及LVESD獨立相關，并表明 左室功能障礙的發生率在術前LVEF<55%的患者中為38%，而總體的左室功能障礙的發生率為12%；但近年來，僅有為數不多的研究表明術前LVEF與術后左室功能障礙的發生有關。Kitai等[13]的研究經多因素回歸分析發現LVEF是術前LVEF≤63%或LVESD≥39 mm的MR患者術后遠期左室功能障礙發生的獨立預測因子，并且ROC曲線分析表明術前LVEF≤63%是預測術后遠期(3年)左室功能障礙的界值之一(AUC 0.725，P<0.001)。Quintana等[7]研究發現術前LVEF>60%的患者中術后仍有18.4%在術后早期出現了左室功能障礙。早期及近期研究的結果差異可能與基線LVEF水平的不一致有關。在MR患者中，LVEF將高估左室的收縮功能，因此術前即出現LVEF下降時表明其左室收縮功能受損已非常明顯，故LVEF對術后出現左室功能障礙的預測價值大；而在LVEF保留的人群中，正常的LVEF可能掩蓋已受損的左室收縮功能，因此對術后左室功能障礙的預測價值較低。所以在MR患者中，對左室收縮功能的評價應以較高的LVEF作為界值，目前指南以60%作為評估MR患者是否需手術治療的指征。

2.3.2 術前左室收縮功能儲備

左室的收縮功能儲備可揭示隱匿性左室功能障礙[20-22]。Lee等[20]的隊列研究對71例中重度MR患者進行了術前靜息及負荷狀態下的超聲心動圖，并且在術后進行了(3±1)年的隨訪。其中收縮功能儲備被定義為達到最大活動耐量時LVEF較靜息時的變化，運動后LVEF比靜息時升高4%或以上即考慮為收縮功能儲備保留。該研究發現收縮功能儲備是隨訪期間LVEF及左室功能障礙的獨立預測因素。在另一個研究中，Lancellotti等[21]發現左室整體軸向應變(global longitudinal strain，GLS)的變化幅度是術后左室功能障礙發生的獨立預測因素并有較高的預測價值，運動誘導的GLS增加<1.9%對預測術后左室功能障礙的靈敏度及特異度分別為92.3%及70.6%。這表明左室收縮儲備功能可較真實地反映左室的收縮功能，破除LVEF正常的假象。

2.3.3 術前左室斑點追蹤應變分析

心臟斑點追蹤技術應變分析是近年來發展的新技術，它根據心動周期中心肌的形變能力以評估整體或局部心肌的收縮及舒張功能。目前應變已應用于多種心臟疾病患者心肌舒縮功能的評估中，且其準確性已被證實[23]。

Witkowski等[12]采用心臟斑點追蹤技術對MR患者術前的GLS進行了分析，并探究GLS與術后左室功能障礙的關系。其中，單因素分析表明GLS與左室功能障礙的相關性最高(r=0.583，P<0.001)，且在多元回歸分析中，納入術前的LVEF、LVESD、心房顫動及GLS的模型對術后左室功能障礙有很高的預測價值。GLS的ROC曲線下面積為0.88(95%CI0.83～0.93)，其最佳界值為>-19.9%時，其靈敏度和特異度分別達到了90%和79%。而另一項研究表明，術前室間隔局部的軸向應變及應變率是術后LVEF下降超過10%的獨立預測因子，其預測價值高于左室容積、LVEF及左室內壓力變化率(dp/dt)[24]。

在上一部分提到的一個研究中，Lancellotti等[21]對71例退行性變性MR患者(LVEF>60%，LVESD≤45 mm)術前的靜息及負荷超聲心動圖進行了分析。在隨訪中進行了手術干預的30例患者中，術前靜息時及最大運動耐量所測得的GLS是術后左室功能障礙的獨立預測因子，而運動導致GLS的變化幅度的預測價值則更高。該研究表明了術前靜息狀態下的GLS、運動后GLS及術前左室收縮功能儲備的降低是左室功能障礙的預測因素，但該研究結果基于較小的樣本量，存在一定的選擇偏倚。

以上研究均表明原發性MR術前進行心臟斑點追蹤技術應變分析可更準確地評估左室收縮功能，有助于最佳手術時機的選擇。

2.3.4 術前舒張早期E’

組織多普勒測得的e′可較可靠地反映左室舒張功能，相對E/A，其受心室前負荷的影響較小[25]。而目前認為心臟疾病中心肌舒張功能不全的發生早于收縮功能不全，舒張功能不全出現時心肌已出現一定程度的損傷。

基于上述結論，Suehiro等[8]應用組織多普勒對63例重度MR患者術后左室功能障礙的預測因素進行了分析，結果表明e′與圍手術期LVEF的變化相關(P=0.019，r=0.293)，但相關性偏低。其ROC曲線下的面積為0.777(95%CI0.644～0.911)，最佳界值為6.5 cm/s。在多因素Logistic回歸分析中，納入術前LVEF<65%、LVESD>32 mm、E’<6.5 cm/s后預測左室功能障礙的發生率為88.9%；但尚需大樣本高質量的研究來進一步證實該結論的正確與否。

2.3.5 術前的Tei指數

Tei指數也叫做心肌功能指數，在1996年被Tei等提了出來，有簡單、無創、可重復性好等優點，并被證實可同時反映心肌的收縮及舒張功能。Tei指數是指左心室等容收縮期及等容舒張期時間之和除以射血時間[Tei 指數=(等容收縮期時間+等容舒張期時間)/射血時間]。如圖1所示，射血時間通過左室流出道速度曲線的持續時間(B)測得，而從二尖瓣關閉到下一次開放的時間相當于左室等容收縮時間、等容舒張時間及射血時間之和(A)，因此等容收縮時間與等容舒張時間之和等于(A-B)[26]。近年來在MR中已對其展開了研究，其中Al-Mukhaini等表明在中重度MR患者中，術前的Tei指數是發生圍手術期死亡及心力衰竭的重要預測因素[26-29]。Nasr等[30]的研究表明在LVEF正常的風濕性MR中心肌功能指數對于揭示無癥狀的左室功能障礙有重要價值。由于Tei指數對于評價心臟功能的重要價值，且具有揭示隱匿性或早期心肌功能不全的作用，Takasaki等[9]連續納入了108例LVEF≥50%的慢性MR患者并在術前測得Tei指數。他們發現術前的左房內徑、LVESV、LVEDV、LVEF及Tei指數均與術后的LVEF相關，其中Tei指數(r=-0.64，P<0.000 1)及LVESV(r=-0.64，P<0.000 1)相關性最強。經過多因素數據分析得出Tei指數、LVESV及左房內徑是術后LVEF的獨立預測因子。Tei指數>0.5作為界值時其預測術后左室功能障礙的靈敏度、特異度及準確性分別是89%、85%及86%。

圖1 Tei指數及相關多普勒時間間隔示意圖

目前Tei指數已經成為一個評價心臟舒縮功能的可靠指標，對評估早期或隱匿性心肌損害有較高的價值，因此運用Tei指數評估原發性MR術前的心臟功能將使得對術前的心臟收縮和舒張功能的評估更準確、簡便。

2.3.6 術前的LVEI

2015年,LVEI被Magne等[6]提出，該指標是通過多普勒超聲心動圖測得，并根據以下公式計算得出：LVEI=LVESD指數/左室流出道時間與速度積分(LVOTtvi)，該指標綜合了左室前負荷增加所致的左室擴張及左室收縮功能受損兩方面內容。他們納入了1991—2010年的278例原發性MR患者，并通過超聲心動圖計算出LVEI。該研究經多因素分析發現術前的LVEI及LVESD/LVOTtvi是術后左室功能障礙的獨立預測因子。

Delling[31]認為LVEI是一個新穎且易得的指標，綜合考慮了左室擴張及左室收縮功能這兩方面的內容，目前有初步的回顧性研究證實其對術后左室功能障礙的預測價值；但他還認為LVEI納入的是LVESD，是一個二維參數，不能準確地反映MR所造成的心臟結構變化，因此有其局限性。若以三維彩色超聲心動圖下的LVESV指數作為LVEI的左室擴張部分是否有更高的預測價值，尚需進一步研究證實。

2.4 術前的心房顫動及肺動脈高壓

心房顫動及肺動脈高壓是慢性MR的并發癥，反映心臟及肺部血管由MR引起的繼發性損害。較多研究已證實心房顫動及肺動脈高壓是術后左室功能障礙的獨立預測因子[7，11，13,32-33]。Varghese等[11]研究發現術前合并心房顫動或肺動脈高壓的患者，圍手術期發生左室功能障礙的風險將增加2倍。另外，Quintana等[7]的研究發現，術前的右室收縮壓>49 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，術后LVEF<40%出現的風險增加4.4倍。因此，心房顫動及肺動脈高壓對術后左室功能障礙的發生有重要的預測價值。

2.5 手術方式

Enriquez-Sarano等[16]研究發現行二尖瓣成形術后發生心力衰竭的風險較二尖瓣置換術低，其中2/3患者出現心力衰竭的原因是術后左室功能障礙的發生。因為換瓣術將影響二尖瓣復合體的完整性，故術后出現左室功能障礙的概率較成形術高。David等[34]研究發現行MR置換術時保留腱索及乳頭肌與傳統的二尖瓣置換術相比更有利于術后左室功能的保留，且與二尖瓣成形術相當，但此結論的得出僅基于對17例患者的觀察，選擇偏倚很大。另外，Imasaka等[35]發現，在二尖瓣成形術治療二尖瓣后葉脫垂所致的MR患者中，腱索保留者術后早期LVEF的下降幅度較瓣葉切除者小。

2.6 與術后左室功能不全相關性較小的因素

目前研究已證實術前的心功能分級、糖尿病、高血壓等合并癥、麻醉時間、手術時間、主動脈阻斷時間及術后殘留的MR均與術后左室功能障礙的發生無確切關系[7，12]。其中心功能分級與術后左室功能障礙相關性較小的原因考慮與近幾年所納入人群的基礎心功能較好有關。

綜上，原發性MR患者手術(主要為二尖瓣修補術)后左室功能障礙的遠期發生率較低，術后早期左室功能障礙的發生率較遠期高。其預測因素包括：反流程度、左室大小、心臟收縮或舒張功能、心房顫動及肺動脈高壓等并發癥、手術方式等。由于前負荷的增加、反流束的存在，術前LVEF將高估左室收縮功能，而左室收縮功能儲備、應變、Tei指數、LVEI及E’等指標可更好地反映術前早期隱匿性的心臟功能不全。因此，為原發性MR患者選擇合適手術時機時，可應用上述技術或指標準確地評估左室功能，并綜合考慮反流程度、左心大小、有無心房顫動肺動脈高壓等并發癥后做出判斷；但上述指標的預測價值尚需高質量的研究證實。

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