精神心理障礙及下丘腦-垂體-腎上腺軸對冠心病的影響

蘇瑞 綜述 肖踐明 張敏 審校

(昆明醫科大學第一附屬醫院心內科，云南 昆明 650032)

隨著社會經濟的發展，尤其是人口老齡化及城鎮化進程的加速，心血管疾病已經成為人類健康的頭號殺手。在中國心血管病死亡率居首位，已高于腫瘤和其他疾病，占居民疾病死亡構成的40%以上[1]。現代醫學認為，心臟疾病的發生、發展和轉歸與精神心理因素密切相關[2]。遺憾的是，精神心理障礙對心血管疾病的作用機制尚不清楚，過去的研究多集中在以下幾方面：(1)下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)和交感神經系統功能亢進；(2)血小板受體改變和反應性增加；(3)心率變異性降低；(4)心電圖校正的QT間期延長和QT離散度增大；(5)其他，如不良生活方式、抑制免疫功能、影響纖溶系統、誘發胰島素抵抗等。

HPA鏈接精神心理障礙與心血管疾病的機制可能是：過分緊張、焦慮、壓力、抑郁、恐懼、憤怒等情緒反應作為應激源可致使機體產生應激，進而導致HPA功能亢進，皮質醇長期分泌過度，可能引起高脂血癥、高血壓、水鈉潴留及心肌鉀減少、降低心室顫動閾值、增加冠狀動脈α-腎上腺素受體對兒茶酚胺的敏感性等，繼而導致各種心血管疾病。而最近越來越多的研究在HPA功能失調介導精神心理障礙所致冠心病這一領域進展明顯，其作用機制逐漸清晰，現回顧相關文獻，將其最新研究進展進行綜述。

1 HPA概述

1.1 HPA及其產物

HPA是神經內分泌系統的重要組成部分，主要參與控制應激反應，并調節許多機體活動，是一個協調激素、腺體和部分中腦區域相互作用的樞紐。HPA激活的第一步是從下丘腦內神經元釋放促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)。然后CRH經垂體門脈血管到垂體前葉腺觸發特定受體釋放促腎上腺皮質激素(ACTH)。最后ACTH進入全身循環作用于腎上腺皮質，開始促進合成糖皮質激素。HPA對傳入刺激的反應又可以被糖皮質激素調節，這些糖皮質激素作用于腦垂體和下丘腦，抑制CRH和ACTH的合成和釋放，從而形成負反饋回路。HPA和它的產物糖皮質激素，與免疫系統相互作用，調節與控制應激反應[3]。各種應激源可以刺激淋巴細胞釋放多種細胞因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-1和IL-6等，這些細胞因子誘導下丘腦和垂體合成及釋放CRH和ACTH，從而刺激腎上腺合成和分泌皮質醇。反過來，當皮質醇增多時又可負反饋地抑制細胞因子的合成和分泌。

糖皮質激素是由腎上腺皮質束狀帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質醇，又稱氫化可的松。糖皮質激素在體內發揮廣泛的作用，在維持體內穩態和保持機體預防、應對和處理身體和情緒的壓力中起至關重要的作用[3]。適度的應激是機體對外界防御相關過程所必需的，但當應激過度而導致組織損傷和炎癥反應威脅到人體時，皮質醇的多重負反饋作用特性將起到保護作用。皮質醇的另一個特性是在健康成年人中顯示出一種強烈的晝夜節律，在清晨6～8點的時候，腎上腺皮質的分泌活動最為強烈。覺醒后不久，皮質醇水平為峰值，隨后穩步下降。皮質醇分泌的最低點在凌晨0～2點，此時只能檢測出最低限度的皮質醇水平。皮質醇分泌速率的晝夜節律可以解釋疾病相關免疫反應的日周變化，比如對糖皮質激素特別敏感的遲發性超敏反應，在晚上皮質醇分泌最低的時候其超敏反應最明顯，在早上分泌高峰時最不明顯[4]。

1.2 HPA的檢測

HPA是一個復雜的調節系統，其功能的檢測存在一定困難，易受環境的影響和干擾，如靜脈穿刺等很小的應激也會影響其檢測。HPA的活動通常是通過測量不同的刺激程序，如CRH試驗、體力勞動或心理應激，所引起體內皮質醇水平的變化情況來評估[5]。在24 h尿樣中對游離皮質醇的測量是一種綜合測量全天游離皮質醇濃度的方法。此方法雖然可以反映血循環中游離皮質醇水平，但難以反映皮質醇的晝夜節律性分泌和脈沖分泌，并且由于24 h尿液收集的誤差較大，所以容易存在偏倚[6]。而在血液中進行游離皮質醇的測量，可以很好地解決上述問題；但血漿總皮質醇測定受血漿皮質醇結合球蛋白水平的影響，且抽血穿刺也易引起應激，臨床應用有一定限制。

研究表明，皮質醇從血液到唾液的轉移速度很快，當血液中的皮質醇升高，5 min內唾液中皮質醇就會達到相應的平衡狀態[7]。唾液中游離皮質醇能顯示出與血液皮質醇相同的晝夜節律，且晨間高峰與午夜低谷間的差值比血漿皮質醇更明顯。由于唾液皮質醇測定的幾個優點，如能很好地反映皮質醇血漿游離的濃度及分泌的晝夜節律，不受皮質醇結合球蛋白的影響，無取血應激及尿收集不便和誤差等缺點，是一項靈敏可靠、簡便易行的反映腎上腺皮質分泌功能的指標，已經廣泛應用于相關研究；但針對慢性心理應激，如慢性壓力的研究，從唾液、尿液、血液中提取并檢測皮質醇的方法就難以實現。然而最近研究者發現，大多數人的頭發記錄著近幾個月的皮質醇變化情況，頭發每月生長約 1 cm，因此通過檢測頭發中的皮質醇水平，可較為準確地獲知被檢測者當時和此前較長時間內的心理壓力狀況。所以相對前三種介質，頭發皮質醇的測量憑借此優勢而成為慢性壓力研究的首選[8-9]。

2 精神心理障礙與HPA的關系

情緒異常與精神心理障礙導致神經-內分泌系統的紊亂，繼而造成自主神經系統以及HPA系統的異常，這是精神心理障礙所致的各種心血管疾病的始動環節。多種情緒反應作為應激源可以導致機體的應激反應，在這些應激因素下造成HPA功能亢進。HPA功能亢進，是以CRH和ACTH以及皮質醇分泌增多為主要表現。皮質醇的持續升高又可破壞海馬神經元。海馬是HPA應激反應的高位調節中樞，是HPA的負反饋中樞，對HPA的活動有抑制影響。海馬神經元凋亡、萎縮及神經再生減少等一系列損傷，又減弱中樞對HPA的抑制作用，從而使皮質醇分泌繼續增加，形成惡性循環。

腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)分布在中樞及周圍神經系統、內分泌系統、骨和軟骨組織等區域內，也少量表達于心肌，主要是在中樞神經系統內表達，其中海馬和皮質的含量最高，是體內含量最多的神經營養因子。海馬功能與BDNF和皮質醇密切相關。當精神心理障礙和應激損害發生時，皮質醇增加，可減弱BDNF表達，導致海馬損害。如抑郁癥患者血清中BDNF含量明顯降低，而使用抗抑郁藥物后BDNF含量則升高[10]。研究發現BDNF還與血管內皮細胞存活、增殖、移行密切相關，并在動脈粥樣硬化、缺血性心肌病等疾病中表達。BDNF表達缺陷會使血管內皮細胞間信號傳導異常和心肌血管內皮細胞凋亡[11]。綜上所述，當皮質醇分泌增加，可導致BDNF表達減少，繼而損害海馬，并加速動脈粥樣硬化患者的病情進展。

3 HPA與冠心病

3.1 HPA與冠心病的關系

最新研究證據表明HPA失調介導了精神心理障礙導致的冠心病。HPA的失調表現為，皮質醇釋放量的增加和HPA對壓力反應的減弱。后者的特征是晝夜皮質醇變化率的降低，即一天中呈現出較平坦的晝夜坡度，其結果可能是由于長期的HPA過度刺激導致的[12-14]。Nijm等[15]在比較冠心病患者皮質醇分泌晝夜變化的研究中，采用連續3個工作日分別在醒后30 min和睡覺前測量唾液中的皮質醇。早晨患者的皮質醇水平和對照組之間沒有差別，而夜晚的皮質醇水平明顯增高，這表明在冠心病患者一天中皮質醇分泌曲線較平。當冠心病患者暴露于急性物理應力，如活動平板訓練，其皮質醇反應顯著低于同年齡和性別匹配的對照組。同樣，在標準化的實驗室壓力測試的皮質醇反應，冠心病患者也顯著低于對照組。即使在調整可能的混雜因素，如吸煙和β受體阻滯劑或他汀類藥物治療后，患者和對照組之間的差異仍然很顯著[16]。綜上可知冠心病患者HPA反應相對遲鈍。這種皮質醇晝夜節律的減低此前已被提議為衡量疾病進展的標志物。如在癌癥患者中，如轉移性乳腺癌患者的晝夜皮質醇節律趨于扁平化，死亡率提前[17]。同樣的，在一個橫斷面研究中指出，病理狀態的HPA與心血管疾病風險因素和預后緊密相關，其特征是晝夜皮質醇變化率降低[18]。而最近Ronaldson等[19]的研究也發現，冠心病患者在冠狀動脈旁路移植術后的數年內，使用每日皮質醇曲線預測手術后死亡率，斜率更平坦的患者不良后果的風險也就越高。

一項前瞻性隊列研究顯示，在清晨血液樣本中，皮質醇/睪酮比例增加，冠心病死亡率和發病率也增加[20]。在一項橫斷面研究中，從中年人中收集了從覺醒到就寢的6個唾液皮質醇樣本，結果顯示皮質醇水平越高，冠狀動脈鈣化的可能性就越大[13]。此外，Rosmond等[14]發現，與正常的激素水平相比，皮質醇水平升高的男性，5年心血管事件發病率顯著上升。而且最近一項研究，測定了24 h尿液收集的總皮質醇輸出量，發現分別與同年齡和性別的健康受試者相比，穩定性冠心病患者的總皮質醇輸出量顯著增加[15]。然而，在皮質醇濃度和冠心病的病程進展的嚴重程度方面，部分數據也并不一致。通過血管造影的評估，早晨的血漿皮質醇濃度和冠心病的嚴重程度之間的正相關關系已經得到證實[21]，但并沒有研究發現清晨皮質醇與冠狀動脈病變支數的關系。

3.2 HPA與冠心病的機制

目前認為動脈粥樣硬化是由一系列細胞及分子參與的慢性炎癥性血管反應性疾病。精神心理障礙促進動脈粥樣硬化發生發展的可能機制見圖1，可見HPA在其中起到了重要的鏈接作用，以下將目前主要考慮的三方面機制進行簡要闡述。

3.2.1 HPA抗炎癥活動減弱

反應遲鈍的HPA不能抑制炎癥活動。在慢性壓力下，心腦血管系統是兒茶酚胺的直接目標，促使機體啟動一些促炎分子級聯反應，如在體循環的單核細胞中，激活核因子κB，進而激活一些促炎細胞因子，如TNF-α、IL-1和IL-6等。這些炎癥相關因子能在下丘腦、垂體和腎上腺皮質三個水平上直接激活皮質醇的分泌。皮質醇反過來又可以抑制TNF-α、IL-1和IL-6的產生。這種HPA與免疫系統之間的相互作用是一種負反饋的保護機制。然而，HPA或糖皮質激素水平的任何紊亂都可能導致系統的不平衡和對感染、炎癥、自身免疫性疾病的易感性增強。由于過于扁平的皮質醇晝夜節律與免疫系統對皮質醇介導信號的反應減弱，換言之，由于皮質醇抑制炎癥控制途徑的能力減弱，導致炎癥生物標志物的濃度增加。如在冠心病患者中，發現血清IL-6和C反應蛋白(CRP)與夜間唾液皮質醇濃度密切相關，而與早晨唾液皮質醇濃度或24 h尿皮質醇總量無關。此外，基質金屬蛋白酶-9，一種在炎癥反應中發揮重要作用的基質金屬蛋白酶類，它的水平與晚上皮質醇水平顯著相關[15,22]。這些發現均提示冠心病患者的低度全身炎癥與平坦的每日皮質醇分泌斜率有關。同樣，鈍性HPA與自身免疫性和炎癥性疾病易感性的關系已經在許多動物模型中得到了明確的證實：例如比較兩個高度自交系大鼠系，Fischer大鼠和Lewis大鼠，Lewis大鼠表現出遲鈍的HPA反應，Fischer大鼠HPA反應則較敏感。Lewis大鼠對多種自身免疫或炎癥性疾病高度敏感，而Fischer大鼠對這些疾病有抵抗力。接受低劑量地塞米松或從Fischer大鼠側腦室移植下丘腦組織的Lewis大鼠，則對炎癥性疾病的抵抗力增強[23]。

3.2.2 糖皮質激素抵抗

糖皮質激素抵抗[24]，糖皮質激素主要通過細胞膜進入細胞質，與胞質中的糖皮質激素受體結合，通過增加或減少基因轉錄從而發揮相應作用。不同的個體對激素的反應狀況有差異，部分個體對糖皮質激素反應性明顯降低或者無反應，稱為糖皮質激素抵抗。細胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6等的升高會進一步干擾負反饋機制，從而增加下丘腦和垂體中糖皮質激素受體的抵抗性。此時雖然糖皮質激素水平很高，但不能與受體結合發揮相應的作用，導致HPA進一步被刺激，產生更多的糖皮質激素。糖皮質激素抵抗不僅使外源性糖皮質激素治療不能達到預期的效果，也會使患者的內源性糖皮質激素不能完全發揮其相應的作用，這也成為冠狀動脈疾病發生發展的一個重要誘因。

3.2.3 血管內皮損傷

實驗發現[25]，慢性應激會導致HPA激活，皮質醇分泌過量，以及血管內皮的損傷。Rogers等[26]在牛冠狀動脈內皮培養細胞中加入皮質醇，發現皮質醇可以通過激活糖皮質激素受體，減少一氧化氮合酶的生成和降低細胞內Ca2+的流動，從而抑制NO的生成，使血管內皮細胞受損。在抑郁癥患者中，觀察到IL-1、IL-6和其他細胞因子血漿水平的升高，也可加重內皮細胞的損傷。此外，這些細胞因子也可激活CRP及細胞黏附分子等合成。CRP可以促進血管內皮炎癥活動，上調細胞黏附分子的表達，促進巨噬細胞對低密度脂蛋白的攝取，然后變為泡沫細胞。此外，受損內皮細胞，進一步促進血小板的黏附，誘導白細胞在內皮細胞受損處的聚集，促進纖維原細胞、血管平滑肌細胞在內皮細胞受損處分裂增殖，加重內皮細胞受損。通過這些惡性循環過程的不斷作用，促使動脈粥樣硬化的發展。

除此之外，HPA的失調也與冠心病各種相關風險因素有關，如腹部肥胖、高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、高血壓、葡萄糖耐受不良等，而這些屬于冠心病的傳統危險因素，與以上新發現的機制共同參與影響冠心病的發生發展。

注：NF-κB：核因子κB；MMP：基質金屬蛋白酶。

4 結語與展望

綜上所述，HPA功能失調可能是精神心理障礙與冠心病之間的紐帶。精神心理障礙導致HPA功能失調，包括皮質醇增多，以及平坦的晝夜節律。而HPA功能失調引起冠心病的病理生理機制，考慮為功能不良的HPA未能抑制應激誘導的炎癥活動、糖皮質激素抵抗，以及皮質醇導致血管內皮損傷等多種因素共同作用。在應激刺激下，炎癥細胞因子如TNF-α、IL-1和IL-6等的升高，伴隨著CRP、基質金屬蛋白酶-9等標志物的顯著增加共同推進動脈粥樣硬化的進展；但是HPA功能失調是否只是積極參與冠心病的發病機制，還是由于長期炎癥過程，引起它們互為因果，目前尚待研究。而且，HPA在動脈粥樣硬化中的作用機制也必須要在大量動物模型中才能得到證實。相信隨著研究的不斷深入，以及“心身醫學”的蓬勃發展，對于這種“心身疾病”將會有更全面的了解，為未來在臨床工作中應對這類多學科交叉疾病，提供新的思路。

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