造影劑腎病防治的研究進(jìn)展

高照 黃奕君 綜述 許晉川 審校

(海南省人民醫(yī)院，海南 海口 570311)

造影劑腎病(CIN)是各種碘造影劑相關(guān)診療措施的主要并發(fā)癥，更是以經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)為代表的各種動(dòng)脈導(dǎo)管造影診療技術(shù)的常見并發(fā)癥，是患者預(yù)后不良的重要標(biāo)志。高齡、糖尿病、慢性腎病是急性冠脈綜合征的常見合并癥，也是CIN的高危因素，如何防治高危人群PCI治療的CIN并發(fā)癥，一直以來是心血管介入醫(yī)生關(guān)注和研究的熱點(diǎn)問題。

1 CIN的診斷

CIN，又稱造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷(CI-AKI)，被定義為造影劑暴露后48～72 h血肌酐絕對(duì)值較基礎(chǔ)值升高≥0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)或相對(duì)升高≥25%，并排除其他可能引起腎損害的原因[1]。與2012年KDIGO指南急性腎損傷(AKI)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2][血肌酐48 h內(nèi)升高≥0.3 mg/dL(26.52 μmol/L)，或7 d內(nèi)高于基礎(chǔ)值的1.5倍，或尿量<0.5 mL/(kg·h)超過6 h]相比，更加強(qiáng)調(diào)造影劑誘導(dǎo)的短時(shí)性和高峰值性。

由于血肌酐通常在病變累及到腎小球時(shí)才升高，且是一個(gè)累積升高的過程，不能反映腎小管的早期損傷，人們對(duì)新的AKI標(biāo)志物進(jìn)行了大量研究，如胱抑素C、腎損傷因子-1(KIM-1)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(L-FABP)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶等。由于不同病因誘導(dǎo)的AKI的病理機(jī)制及腎小管的易損部位不同，新的腎小管損傷標(biāo)志物在反映不同AKI早期損傷的敏感性和特異性方面各不相同，如KIM-1由近曲小管的去分化上皮細(xì)胞表達(dá)，尿KIM-1檢測(cè)對(duì)心胸外科術(shù)后的AKI敏感，但對(duì)敗血癥的腎損傷及嚴(yán)重程度不敏感；尿L-FABP對(duì)心胸手術(shù)、感染的AKI嚴(yán)重程度具有高敏感性和特異性，但在慢性腎病患者中也升高，導(dǎo)致兩者臨床上難以鑒別；血NGAL，尤其是尿NGAL在缺血、腎毒性、造影劑暴露等不同臨床情況的AKI極早期(2～3 h)會(huì)迅速升高，但感染、年齡、糖尿病、高血壓對(duì)NGAL值也有影響[3-4]。何種早期損傷標(biāo)志物對(duì)CI-AKI更具敏感性和特異性，尚無相關(guān)比較研究。新的標(biāo)志物存在人群正常值范圍和截?cái)嘀挡淮_切、試劑盒不統(tǒng)一等缺陷，故24 h內(nèi)的連續(xù)檢測(cè)升高對(duì)早期診斷的意義更大，而血肌酐作為腎的功能標(biāo)志物仍是評(píng)估腎功能損傷的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。Harjai等[5]根據(jù)血肌酐的變化將CIN的嚴(yán)重程度進(jìn)行了分級(jí)：輕度和中度的血肌酐變化絕對(duì)值均<0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)，相對(duì)值升高分別<25%和≥25%，重度的血肌酐變化絕對(duì)值≥0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)，該分級(jí)與6個(gè)月主要不良心血管事件(MACE)和死亡率存在負(fù)相關(guān)，分別為MACE 12.4%、死亡率 10.2%(輕度)；MACE 19.4%、死亡率 10.4%(中度)；MACE 28.6%、死亡率 40.9%(重度)。

2 CIN的危害和后果

CIN的病程可長(zhǎng)可短，病情可輕可重，雖然大多數(shù)CIN患者血肌酐1～4周內(nèi)可恢復(fù)至基線水平，但不能單純地認(rèn)為CIN的發(fā)病是一種良性的、一過性的肌酐增高。Miaoli等[6]的隨機(jī)前瞻性研究顯示在估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<60 mL/min的PCI患者中CIN的發(fā)生率為12.1%，其中18.6%的患者3個(gè)月后肌酐清除率(creatinine clearance,CrCl)仍較基礎(chǔ)值減少25%以上，AKI演變?yōu)槌掷m(xù)性，而持續(xù)性腎損傷與患者5年死亡率、心血管事件和血透事件呈正相關(guān)，有的需要長(zhǎng)期血液透析或腎移植；PCI術(shù)后并發(fā)CIN的患者院內(nèi)和1年的死亡率增加2～5倍[1]。CIN是導(dǎo)致腎功能急劇惡化的元兇，是患者近/遠(yuǎn)期心血管事件及腎臟不良事件增加的標(biāo)志，對(duì)CIN高危患者的早期強(qiáng)化干預(yù)十分重要和關(guān)鍵。

3 CIN的風(fēng)險(xiǎn)分層

CIN在普通人群中并不常見(發(fā)病率<2%)，但在高風(fēng)險(xiǎn)人群中發(fā)病率可達(dá)50%[7-8]。CIN的危險(xiǎn)因素主要來自患者的情況(如高齡、糖尿病、慢性腎病、心力衰竭發(fā)作、低血壓、ST段抬高型急性心肌梗死)和造影術(shù)的相關(guān)因素(如造影劑用量或碘含量、滲透壓、黏滯度以及動(dòng)脈給藥方式)，也與合并用藥情況、臨床背景(如膿毒血癥、感染、貧血)有關(guān)。2004年(新型造影劑普及前)報(bào)道的Mehran評(píng)分綜合了上述兩方面主要危險(xiǎn)因素，但局限性在于其計(jì)算必須在造影術(shù)后，不能進(jìn)行術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)分層[7]。2010年報(bào)道的基于1 218例患者術(shù)前基本情況的Maioli評(píng)分示低風(fēng)險(xiǎn)(0～3分)、中等風(fēng)險(xiǎn)(4～6分)、高風(fēng)險(xiǎn)(7～8分)和極高風(fēng)險(xiǎn)(≥9分)的分層分別對(duì)應(yīng)CIN風(fēng)險(xiǎn)率為1.1%、7.5%、22.3%和52.1%[8]。2013年基于68 573例人群的 Gurm評(píng)分進(jìn)一步納入了患者PCI術(shù)前的冠心病癥狀、PCI指征和PCI類型等數(shù)據(jù)，采用計(jì)算機(jī)計(jì)算模式預(yù)測(cè)更加精確(https://bmc2.org/calculators/cin)，低風(fēng)險(xiǎn)(<1%)、中等風(fēng)險(xiǎn)(1%～7%)和高風(fēng)險(xiǎn)(>7%)的CIN風(fēng)險(xiǎn)率分別為0.51%、2.83%和12.99%[9]。2014年中國(guó)研究者基于2 998例2型糖尿病和慢性腎病患者數(shù)據(jù)報(bào)道的簡(jiǎn)易AGEF評(píng)分(Age、eGFR、EF)示低風(fēng)險(xiǎn)(≤0.92)、中等風(fēng)險(xiǎn)(0.93～1.16)和高風(fēng)險(xiǎn)(>1.16)的風(fēng)險(xiǎn)分層分別對(duì)應(yīng)CIN風(fēng)險(xiǎn)率為 1.1%、2.3%和5.8%[10]。

多項(xiàng)大型臨床研究顯示經(jīng)動(dòng)脈注射造影劑較靜脈給藥(增強(qiáng)CT)的CIN風(fēng)險(xiǎn)更大，可能的解釋除了經(jīng)動(dòng)脈注射造影劑的碘濃度高峰值更高外，還與經(jīng)導(dǎo)管的血管成像涉及主動(dòng)脈內(nèi)的操作可能引起血壓下降或腎微血管栓塞，被誤認(rèn)為是造影劑引起的腎損傷有關(guān)，故另有“導(dǎo)管相關(guān)性腎病”的說法；與普通CT組比較，經(jīng)靜脈造影的增強(qiáng)CT組AKI的發(fā)生率相同或更低，即使在糖尿病和腎功能不全的亞組分析中也無升高，部分研究顯示僅在eGFR<30 mL/min的嚴(yán)重腎衰竭患者中會(huì)增加AKI的發(fā)生[11]。目前PCI治療中常用的新型非離子型造影劑包括低滲(600～900 mOsmol/L)的碘海醇、碘普羅胺、碘帕醇和等滲(280～320 mOsmol/L)的碘克沙醇；隨著滲透壓的減少，造影劑分子結(jié)構(gòu)及分子量增加，黏滯度增加。高滲透壓和高黏滯性都是CIN的危險(xiǎn)因素，meta研究顯示等滲型造影劑較低滲型造影劑并無顯著優(yōu)勢(shì)的原因考慮與之有關(guān)[12]。Laskey等統(tǒng)計(jì)了造影劑用量V(mL，包含不同造影劑)與CrCl(mL/min)的比值，認(rèn)為V/CrCl>3.7是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。由于不同造影劑的碘含量不同，Keaney等[13]采用造影劑碘含量(g)與eGFR的比值進(jìn)行評(píng)估，認(rèn)為比值≤1.42(最好1.0)較安全。

4 CIN的病理生理機(jī)制

目前認(rèn)為CIN是腎血管和腎小管相互作用的結(jié)果，氧化應(yīng)激及炎癥是其主要病理生理機(jī)制，而主要損傷部位在外髓質(zhì)層的髓袢[1,14-15]，見圖1：(1)造影劑引起腎內(nèi)血管收縮，腎髓質(zhì)血流減少，腎組織缺血缺氧。生理狀態(tài)下局部的NO、前列腺素(PGs)和腺苷對(duì)微循環(huán)的擴(kuò)張發(fā)揮了重要作用，完善的腎臟代償功能可通過提高髓質(zhì)血流使造影劑很快被排出；但在糖尿病腎病、高血壓腎病、心腎綜合征、老齡性腎功能減退、痛風(fēng)性腎病、動(dòng)脈硬化性腎病、長(zhǎng)期服用非甾體類消炎類藥物等各種慢性腎病早期已存在腎組織微血管內(nèi)皮舒張功能障礙，NO和PGs代謝紊亂，對(duì)大量的造影劑應(yīng)激易感，從而誘發(fā)AKI。(2)造影劑的滲透性利尿作用增加了腎小管的重吸收負(fù)荷，腎小管的需氧量增加。尤其是亨氏袢的髓袢升支粗段所在的外髓質(zhì)層最容易受影響，該段的主動(dòng)重吸收功能耗氧量大，富含線粒體，而與直小血管距離較遠(yuǎn)，獲氧量有限，細(xì)胞缺氧和線粒體損傷最為嚴(yán)重。(3)碘造影劑的毒性作用可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞[16-17]。而腎小管的濃縮作用使其毒性增強(qiáng)、黏稠度增加，甚而引起小管阻塞。(4)氧化應(yīng)激損傷，細(xì)胞組織壞死，釋放大量?jī)?nèi)源性致炎因子，過度的自身無菌性炎性信號(hào)通路被激活[18]，反過來又加重髓質(zhì)缺血缺氧和氧化應(yīng)激，形成惡性循環(huán)，成為一過性造影劑應(yīng)激結(jié)束后，損傷持續(xù)進(jìn)展的病理機(jī)制。

對(duì)于腎組織細(xì)胞而言，經(jīng)歷了造影劑毒性損傷、氧化應(yīng)激損傷和壞死組織繼發(fā)的無菌性炎性損傷的三重打擊，分子機(jī)制涉及核因子E2-相關(guān)因子(Nrf2)和NOD樣受體蛋白3(NLRP3)炎性小體、核因子κB(NF-κB)、蛋白激酶B(Akt)、c-Jun氨基末端激酶1和2(JNK1/2)信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶等，與氧化應(yīng)激、炎癥、細(xì)胞存活、增殖、凋亡等信號(hào)通路相關(guān)[19-21]。

圖1 CIN的病理生理機(jī)制

5 CIN的防治現(xiàn)狀及存在的問題

5.1 防治現(xiàn)狀[22]

最新PCI指南推薦對(duì)所有擬行PCI的患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，低風(fēng)險(xiǎn)的患者可僅口服水化預(yù)防；中高危風(fēng)險(xiǎn)的患者重新權(quán)衡碘造影術(shù)的必要性，如仍有必要進(jìn)行。Ⅰ類推薦以下三點(diǎn)：(1)停用有腎毒性的藥物24 h，二甲雙胍48 h，術(shù)后監(jiān)測(cè)48～72 h的血肌酐，待排除CIN后可重新用藥。二甲雙胍本身并沒有腎毒性，為避免CIN發(fā)生時(shí)引起乳酸酸中毒而停用[1]。(2)充分的生理鹽水靜脈水化以稀釋造影劑是目前最有效的預(yù)防措施。標(biāo)準(zhǔn)的水化方案是生理鹽水1～1.5 mL/(kg·h)術(shù)前水化12 h，術(shù)后水化至24 h，對(duì)于有容量限制的心力衰竭患者可選用生理鹽水或1.26%碳酸氫鈉3 mL/(kg·h)術(shù)前水化1 h，術(shù)后1 mL/(kg·h)水化6 h。碳酸氫鈉可能通過堿化尿液清除氧自由基、缺乏被認(rèn)為有縮血管作用的氯離子而有額外的保護(hù)作用，但各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果尚不支持碳酸氫鈉更有優(yōu)勢(shì)[1]。(3)術(shù)中盡量減少新型造影劑的用量。造影劑用量<4 mL/kg或V/CrCl<3.4被認(rèn)為是可以接納的。對(duì)PCI術(shù)復(fù)雜性的預(yù)估及有經(jīng)驗(yàn)者進(jìn)行操作都有利于減少造影劑的使用。

Ⅱ類推薦可考慮以下措施：(1)可以短期高劑量他汀治療(Ⅱa/A)。于造影前至少24 h內(nèi)大劑量給予瑞舒伐他汀40/20 mg 或阿托伐他汀 80 mg 或辛伐他汀80 mg。中國(guó)近3 000例的多中心隨機(jī)臨床研究TRACK-D顯示圍手術(shù)期(術(shù)前2 d+術(shù)后3 d)給予瑞舒伐他汀10 mg較空白對(duì)照組可減少糖尿病和慢性腎病 2期～3期(約eGFR 30～90 mL/min)患者的CIN風(fēng)險(xiǎn)[23]；(2)優(yōu)先選擇等滲型造影劑(Ⅱa/A)；(3)非常高危的CIN或因心力衰竭而標(biāo)準(zhǔn)水化治療不能實(shí)施的患者，可以考慮呋塞米聯(lián)合匹配的水化治療。初始給予250 mL/30min(心力衰竭時(shí)≤150 mL/30min)靜脈泵注，繼而推注0.25～0.5 mg/kg呋塞米使尿量≥300 mL/h后再行PCI，并維持尿量直至術(shù)后4 h，RenalGuard系統(tǒng)可自動(dòng)根據(jù)尿量控制等量生理鹽水的輸入(Ⅱb/A)；(4)有嚴(yán)重慢性腎病的患者，可考慮術(shù)前預(yù)防性血液濾過，使液體置換率保持1 L/h而總液體量無丟失，生理鹽水靜脈水化至術(shù)后24 h(Ⅱb/B)。

不推薦以下治療：(1)不推薦氮乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)替代靜脈水化治療(Ⅲ/A)，但可以聯(lián)合應(yīng)用；(2)不推薦用0.84%碳酸氫鈉替代生理鹽水靜脈水化(Ⅲ/A)；(3)不推薦嚴(yán)重的慢性腎病患者常規(guī)行預(yù)防性血液透析(Ⅲ/B)。

其他潛在的CIN防治藥物，包括維生素C、茶堿、伊洛前列腺素、前列腺素E1、曲美他嗪、心房鈉尿肽等[1]，臨床療效尚不確切或需大樣本高質(zhì)量的臨床研究循證。

5.2 存在的問題

從現(xiàn)有的循證和指南推薦中可以看出預(yù)防性水化治療是CIN防治的基石，藥物干預(yù)效果均不確切，在無副作用的條件下可以聯(lián)合水化治療應(yīng)用；對(duì)于不能耐受水化治療或行急診PCI沒有時(shí)間水化治療的高危患者而言，沒有任何有效的干預(yù)手段。CIN的防治亟需進(jìn)一步的研究，改進(jìn)治療用藥。

6 CIN可能的保護(hù)策略

目前CIN的干預(yù)研究可劃分為三大類：直接的腎臟保護(hù)藥物，水化治療的優(yōu)化和造影劑給藥/清除方法。

6.1 直接的腎臟保護(hù)藥物

針對(duì)CIN的病理機(jī)制，可從以下幾個(gè)方面考慮減輕CI-AKI：(1)增加腎髓質(zhì)的供血供氧。目前還沒有理想的選擇性擴(kuò)張腎內(nèi)血管的藥物，低劑量多巴胺、腎特異性的多巴胺D1受體激動(dòng)劑非諾多巴胺(fenoldopam)[24]以及前列腺素的研究均未見對(duì)CIN的保護(hù)作用。(2)提高腎組織應(yīng)激狀態(tài)下的抗氧化能力。氧化應(yīng)激本質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)氧化和抗氧化平衡體系的失衡，在氧化水平病理性升高的同時(shí)，通過急性期用藥快速提高細(xì)胞的抗氧化能力，可能減少細(xì)胞在氧化應(yīng)激中遭受自由電子的破壞。雖然還沒有循證依據(jù)一致支持某種專一性抗氧化劑(如NAC、維生素C)能有效防治CIN，但大量研究已提示抗氧化治療策略對(duì)CIN的保護(hù)作用，如一些小的隨機(jī)對(duì)照研究顯示了遠(yuǎn)端缺血預(yù)適應(yīng)的CIN保護(hù)作用[25]；曲美他嗪可通過改善線粒體的有氧代謝，在相對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)的CIN患者中獲得較為明顯的預(yù)防效果[26]。藥物干預(yù)除了外源性提供穩(wěn)定氧自由基的質(zhì)子，還應(yīng)激活細(xì)胞自身的抗氧化信號(hào)通路(如Nrf2/HO-1通路)，提高細(xì)胞持久的抗氧化能力。(3)減輕損傷后的自身炎性反應(yīng)。細(xì)胞損傷誘發(fā)的無菌性炎性反應(yīng)是腎損傷擴(kuò)大的重要機(jī)制，對(duì)炎癥通路(如NLRP3炎性小體/IL-1β通路)的干預(yù)可與抗氧化機(jī)制協(xié)同發(fā)揮保護(hù)作用，如大劑量他汀治療。

對(duì)CIN病理生理機(jī)制的深入研究，從中發(fā)掘可急性期安全用藥，且同時(shí)對(duì)細(xì)胞抗氧化和抗炎癥信號(hào)通路都有干預(yù)效能的藥物，可能獲得更好的療效。

6.2 水化方案的優(yōu)化

水化的難點(diǎn)就在于靜脈水化的速率和總量，水化不足會(huì)增加CIN風(fēng)險(xiǎn)，過度水化又會(huì)誘發(fā)肺水腫。目前有兩種水化優(yōu)化方案在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證：(1)左室舒張末壓力(LVEDP)引導(dǎo)下的容量擴(kuò)張。POSEIDON隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(n=396)顯示LVEDP引導(dǎo)下的容量擴(kuò)張?jiān)趀GFR<60%的PCI患者中操作安全，且明顯降低CIN的發(fā)病(6.7% vs 16.3%)[27]。該策略在中國(guó)STEMI直接PCI患者中的臨床試驗(yàn)也正在開展中[28]。(2)維持高尿流率的液體置換體系(RenalGuard System)。該體系可監(jiān)測(cè)并平衡調(diào)節(jié)靜脈生理鹽水和呋塞米的劑量，使尿量從PCI術(shù)前至術(shù)后4 h保持在300 mL/h以上。REMEDIALⅡ臨床研究(n=292)顯示較等滲碳酸氫鈉+靜脈NAC，RenalGuard+靜脈NAC可降低eGFR<30%的高危患者的CIN發(fā)病率(11% vs 20.5%)[29]，并推薦術(shù)中最佳目標(biāo)尿流率應(yīng)≥450 mL/h[30]。MYTHOS試驗(yàn)(n=170)也顯示RenalGuard System較常規(guī)1 mL/(kg·h)生理鹽水PCI術(shù)前/后12 h水化方案，可降低eGFR<60%PCI患者的CIN發(fā)病率(4.6% vs 18%)[31]。

6.3 造影劑的給藥/清除技術(shù)的改進(jìn)

新型造影劑自動(dòng)注射裝置較手工注射可通過減少造影劑負(fù)荷量，進(jìn)一步減少CIN的發(fā)生[9]。盡快清除循環(huán)中的造影劑有利于防治CIN的發(fā)生，但相較于預(yù)防性血液透析并沒有CIN保護(hù)作用，圍PCI期預(yù)防性血液濾過顯示出CIN的防治作用，可能與優(yōu)化循環(huán)血容量保護(hù)有關(guān)，但這種資源高耗性干預(yù)通常只用于極高危的患者(如術(shù)前已常規(guī)血液透析的晚期腎病患者或嚴(yán)重慢性腎病需要行復(fù)雜PCI治療的患者)[11,22]。

7 結(jié)語(yǔ)

CIN作為一個(gè)非常有意義的臨床和健康經(jīng)濟(jì)學(xué)問題常常被人們低估，雖然看似一過性損傷，但CIN可演變?yōu)槌掷m(xù)的嚴(yán)重腎損傷、終末期腎衰竭和不良心血管結(jié)局。目前的干預(yù)措施(避免脫水、撤用有腎毒性的藥物和減少造影劑負(fù)荷量)防治效果十分有限。對(duì)精準(zhǔn)的CIN風(fēng)險(xiǎn)預(yù)評(píng)估、新的高效藥物干預(yù)和特異敏感的CIN早期損傷標(biāo)志物的進(jìn)一步研究，將為CIN高危患者減少心腎不良結(jié)局帶來福音。

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