二甲雙胍聯合瑞格列奈治療老年2型糖尿病的療效及對患者外周血MCP-1、NF-κB水平的影響

劉穎麗 楊 文

(長春醫學高等專科學校，吉林 長春 130031)

據統計，2000年全球糖尿病患者為1.51億，預計到2030年全球糖尿病患者將達到近5億人，2010年全世界11.6%的醫療衛生支出用于防治糖尿病及其并發癥〔1〕。治療T2DM的口服藥物主要包括磺脲類藥物、雙胍類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類藥物、非磺脲類胰島素促分泌劑等，種類繁多且各有優缺點〔2〕，聯合應用多種藥物提高治療效果已成為T2DM治療中的熱點課題，但目前尚缺乏針對老年T2DM患者的標準聯合用藥方案。本研究探討二甲雙胍聯合瑞格列奈對老年T2DM患者的療效及外周血單核細胞趨化蛋白(MCP)-1和核因子(NF)-κB水平的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2015年11月至2016年11月吉林大學第二醫院收治的T2DM患者136例為研究對象，納入對象均符合WHO制訂的T2DM診斷標準，年齡均大于60歲，排除1型糖尿病及其他類型糖尿病患者，排除合并有心肝腎功能不全、血液系統疾病、惡性腫瘤、自身免疫病、急性感染及急性糖尿病并發癥的患者。應用隨機數字表法為觀察組和對照組各68例，觀察組年齡≥70歲32例，<70歲36例；男47例，女21例；病程≥5年31例，<5年37例；合并高血壓20例；合并高脂血癥22例；體重指數(BMI)≥23 kg/m237例，<23 kg/m231例。對照組年齡≥70歲30例，<70歲38例；男48例，女20例；病程≥5年30例，<5年38例；合并高血壓18例；合并高脂血癥24例；BMI≥23 kg/m238例，< 23 kg/m230例。兩組一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)。所有納入患者對本研究知情并簽署知情同意書，本研究方案經醫學倫理委員會審核通過。

1.2治療方法 兩組均根據病情給予控制飲食、體育鍛煉等常規治療方案，觀察組給予口服鹽酸二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司生產，藥品批號：國藥準字H20023370，規格：0.5 g×10片×2板/盒)聯合瑞格列奈(丹麥諾和諾德公司生產，藥品批號：國藥準字H20130023，規格：1 mg×15片×2板/盒)治療，鹽酸二甲雙胍0.5 g/次，3次/d，瑞格列奈1 mg/次，3次/d。對照組給予口服鹽酸二甲雙胍聯合格列苯脲(天津藥物研究院藥業有限責任公司生產，藥品批號：國藥準字H12020270，規格：2.5 mg×100片/盒)治療，鹽酸二甲雙胍0.5 g/次，3次/d，格列苯脲2.5 mg/次，2次/d。兩組均連續治療12 w。

1.3觀察標準 于治療前及治療后第3、6、12周末采集兩組患者外周靜脈血樣本，監測空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)水平，檢測和比較治療前及治療12周末糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)水平，并對兩組患者胰島素分泌指數(HOMA-β)和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)進行計算和比較，應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)對兩組治療前及治療12 w末MCP-1、NF-κB水平進行檢測和比較。觀察兩組治療期間不良反應發生情況。

1.4統計學方法 采用 SPSS22.0軟件進行重復測量數據的方差分析、配對t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前、后各時點血糖指標比較 兩組治療前、后各時點FBG、PBG水平的組間效應、組內效應和組間·組內交互效應均有統計學意義(F=79.168～446.262，P<0.05)，治療前，兩組FBG、PBG水平差異均無統計學意義(P>0.05)，治療3、6、12 w末，觀察組FBG、PBG水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后HbA1c、TG、HOMA-β及HOMA-IR比較 兩組治療前HbA1c、TG、HOMA-β、HOMA-IR水平差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組HbA1c、TG、HOMA-IR水平均較治療前顯著下降，HOMA-β水平較治療前顯著上升(均P<0.05)。觀察組治療后HbA1c、HOMA-IR水平顯著低于對照組，HOMA-β水平顯著高于對照組(均P<0.05)，兩組治療后TG水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后外周血MCP-1、NF-κB水平比較 兩組治療前外周血MCP-1、NF-κB水平差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后，兩組外周血MCP-1、NF-κB水平均較治療前顯著下降(P<0.05)。觀察組治療后外周血MCP-1水平顯著低于對照組(P<0.05)，兩組治療后外周血NF-κB水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表1 兩組治療前后各時點血糖指標比較

表2 兩組治療前后HbA1c、TG、HOMA-β及HOMA-IR比較

表3 兩組治療前后外周血MCP-1、NF-κB水平比較

2.4兩組治療期間不良反應發生率比較 兩組治療期間均未出現低血糖等嚴重不良反應，對照組5例(7.4%)出現腹瀉，觀察組1例(1.5%)出現轉氨酶升高，均為輕度不良反應且自行恢復，未見因藥物不良反應而中斷或退出治療的患者，兩組不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=2.790，P=0.095)。

3 討 論

本研究結果顯示，在老年T2DM患者的治療中，與二甲雙胍聯合格列苯脲的治療方案相比較，二甲雙胍聯合瑞格列奈的治療方案能夠發揮更加顯著地控制血糖效果，更有效地降低胰島素抵抗程度。雙胍類藥物是目前治療T2DM基礎口服用藥，至今應用已有50多年的歷史，其藥理作用機制是通過抑制肝糖原輸出、增加組織攝取和利用葡萄糖、減少脂肪分解并降低游離脂肪酸水平來改善胰島素抵抗，從而達到降糖目的〔3〕。二甲雙胍是目前臨床上最常用的雙胍類藥物，二甲雙胍和生活方式干預方案被推薦作為T2DM的起始和基礎治療方案，在臨床實踐中，二甲雙胍也是用藥頻度(DDDs)最高的降糖藥物，研究證實，二甲雙胍還具有心血管保護、防治心血管病、抗動脈粥樣硬化、減少腫瘤發生危險等作用，除非患者存在嚴重的肝、腎功能障礙或胃腸疾病，否則二甲雙胍可作為長期治療方案貫穿于T2DM治療的始終〔4〕。相關臨床研究證實T2DM患者通過口服二甲雙胍進行治療，能夠顯著改善血糖指標，有效緩解病情并取得更好的血糖控制效果〔5〕。二甲雙胍具有與任何其他降糖藥物均無聯用禁忌的優點，因此，臨床上針對以二甲雙胍為基礎的聯合治療方案進行了大量研究，研究范圍不僅包括二甲雙胍與口服降糖藥聯用，還包括二甲雙胍與注射胰島素聯用，均取得較好的應用效果〔6〕。

磺酰脲類降糖藥是臨床上應用最早、種類最多、應用最廣泛的口服降糖藥，特別是對于飲食、鍛煉控制無效且身體消瘦的T2DM患者具有顯著治療效果。研究證實，格列苯脲能顯著降低T2DM患者FBG、PBG、HbA1c水平，但也有研究報道格列苯脲在改善血脂指標、胰島素抵抗、纖溶酶原活性等方面作用不佳〔7,8〕，因此，研究者不斷嘗試將格列苯脲與其他口服降糖藥或胰島素進行聯合應用來提高治療效果〔9〕。瑞格列奈是一種新型口服非磺酰脲類促胰島素分泌劑，作用機制與磺酰脲類藥物相似，均作用于β細胞上的磺酰脲類藥物受體，誘導KAT1通道關閉和Ca2+通道開放，達到促進胰島素分泌的效果，不同之處是其結合位點與磺酰脲類藥物不同，具有起效快、作用短的特點，可模擬生理性早時相胰島素分泌，能夠控制餐后高血糖、避免低血糖傾向，同時胃腸道及體重不良反應較輕。傳統磺脲類降糖藥物在體外試驗中已被證實能夠促進β細胞凋亡，而瑞格列奈等非磺脲類促泌劑可以降低β細胞凋亡水平〔10,11〕。臨床研究已證實，非磺酰脲類促胰島素分泌劑的血糖控制作用優于常規口服降糖藥物〔12〕，對于初診T2DM患者及繼發性磺酰脲類藥物失效的T2DM患者，單獨應用瑞格列奈或應用胰島素聯合瑞格列奈，均可收到良好的血糖控制效果，同時還能降低血脂水平、胰島素抵抗程度和低血糖等并發癥的發生風險〔13～15〕。本研究選用了二甲雙胍聯合瑞格列奈的治療方案來治療老年T2DM，主要是通過兩種作用機制不同的降糖藥物來提高血糖控制效果，其中，瑞格列奈是通過刺激胰腺釋放胰島素途徑來提高血糖的控制效果，二甲雙胍是通過降低患者基礎血糖和餐后血糖的途徑來改善糖耐量，二者聯合應用能夠有效提高組織器官對胰島素的敏感性并有效控制體重，同時還能夠顯著降低并發癥的發病風險。龐智鴻〔16〕和鄭艷宇〔17〕研究均將瑞格列奈聯合二甲雙胍的方案應用于T2DM的治療，收到了較好的血糖控制效果，縮短了血糖達標時間，印證了這一研究方案的有效性和可靠性。

本研究結果提示二甲雙胍聯合瑞格列奈的治療方案可通過有效地控制血糖水平來降低機體系統性炎癥反應水平，保護靶器官、降低并發癥發生風險。MCP-1屬于CC趨化因子家族的一個小細胞因子，能夠與CC趨化因子受體(CCR)進行特殊性結合，從而構成與細胞間信息傳遞密切相關的耦合分子，誘導和調節其他炎性因子的表達和釋放，形成級聯反應，最終介導炎癥反應的發生。MCP-1主要趨化單核細胞和T淋巴細胞，使各種炎性細胞尤其是單核細胞向病變部位聚集。研究證實，MCP-1的過表達與動脈粥樣硬化斑塊形成、惡性腫瘤、多發性硬化、阿爾茨海默病、自身免疫性腦脊髓炎、神經膠質瘤、顱腦外傷、缺血性腦卒中、類風濕關節炎、腎小球腎炎、急性腎損傷、急性冠脈綜合征、深靜脈血栓等多種疾病的發生發展均密切相關〔18～20〕。MCP-1過表達與T2DM患者動脈粥樣硬化〔21〕、白內障及視網膜病變〔22〕、糖尿病腎病〔23〕等慢性并發癥的發生均具有相關性。

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