寡轉移非小細胞肺癌的外科治療策略

錢本鑫 楊志廣 李 策 邵國光

(吉林大學第一醫院胸外科，吉林 長春 130021)

非小細胞肺癌(NSCLC)是全球癌癥死亡的主要原因，臨床研究發現約50%的患者被診斷出肺癌時已經發生了遠處轉移〔1〕。按照以往的觀點，ⅢB、Ⅳ期的NSCLC患者被認定不具有手術意義而放棄外科治療。這些患者大多數只接受了系統化療，然而治療效果往往不理想，患者的5年生存率不到1%，中位生存期僅有8～11個月〔2〕。近年來“寡轉移”的概念逐漸被熟知和認可，與廣泛轉移不同，寡轉移是腫瘤侵襲的溫和階段，主要體現為具有較少的轉移灶和局限的轉移器官。2017年實行的第8版肺癌分期將M1細劃為三個小組：M1a(胸腔內轉移)、M1b(孤立肺外器官的單一轉移)、M1c(廣泛轉移)〔3〕，其中M1b與“寡轉移”相呼應以區別廣泛轉移。越來越多的晚期非小細胞肺癌患者，尤其是M1b患者接受外科治療后獲得了較好的總生存時間(OS)和無進展生存期(DFS)，甚至一些患者在靶向藥物的輔助下可以長期生存。因此了解“寡轉移”的概念及特點，系統評估患者寡轉移狀態，篩選適合的患者接受外科治療顯得尤為重要。本文旨在對寡轉移NSCLC的外科治療策略作一綜述。

1 NSCLC寡轉移的概念及特點

Hellman等〔4〕在1995年最先提出了寡轉移的概念。寡轉移是腫瘤侵襲能力較溫和的階段，介于局限性原發腫瘤與廣泛播散之間。在這種情況下，腫瘤通常進展緩慢，這就給采用外科手段控制腫瘤進展帶來可能。目前學術界對于寡轉移轉移灶的數量和定義沒有一個明確的共識，但大多數學者認為3個或5個轉移灶為分界點。患者的轉移灶數量越多，往往預后越差。Hanagiri等〔5〕統計發現具有單一轉移灶患者的5年生存率為50.3%，而具有兩個或兩個以上轉移灶的患者5年生存率卻僅有16.7%。寡轉移按照轉移發生的時間順序可分為同時性寡轉移和異時性寡轉移。同時性寡轉移指原發腫瘤與轉移灶同時發現，而異時性寡轉移指在原發腫瘤診斷2個月之后發現的轉移灶，兩種不同寡轉移狀態的NSCLC患者接受外科治療具有不同的生存期。Ashworth等〔6〕認為同時性轉移更容易得到生存獲益，同時性肺內寡轉移的患者具有更高的遠期生存率(5年生存率為48%)，而異時性轉移合并N0患者的5年生存率僅36%，如果合并淋巴結轉移，異時性寡轉移的生存期更低(5年OS僅有14%)，然而異時性轉移(寡復發)的患者接受外科治療可以得到明顯的獲益，其平均DFS達到20個月。寡轉移可以包含許多種臨床狀況：1)患者在診斷時具有局限數量的轉移灶；2)患者雖有多發轉移灶，但經過系統治療后，殘余灶局限；3)在經過治療后僅有1塊病變進展(寡進展)；4)在治療后疾病的局限復發(寡復發)。以上幾種情況，手術治療似乎可以使寡轉移患者獲益。

2 NSCLC不同肺外器官的寡轉移

NSCLC常見肺外轉移器官為腦、腎上腺、骨、肝等，其中以腦和腎上腺最常見，其他部位如胰腺、胃腸、乳腺、腎及肌肉罕有報道。Ashworth等〔6〕回顧分析系列文獻并對NSCLC寡轉移位點進行了總結腦269個(36%)、肺254個(34%)、腎上腺98個(13%)、骨64個(9%)、肝18個(2%)、其他59個(8%)。Pl?nes等〔7〕觀察到NSCLC轉移至軟組織能獲得23.4個月的生存期，轉移至腦為16.7個月，轉移至腎上腺為9.5個月，而轉移至骨則僅有4.3個月。不同器官寡轉移的NSCLC患者接受外科治療獲得不同的生存期。2017年第4版NCCN非小細胞肺癌指南將明確的局部治療指征擴展到腦和腎上腺以外器官的有限轉移。外科治療已經成為治療寡轉移非小細胞肺癌的一個重要方法。

2.1腦轉移 腦是NSCLC患者發生肺外遠處轉移最常見的部位，20%的NSCLC患者最終將發生腦轉移〔8〕。而NSCLC患者一旦發生腦轉移，通常預后較差，中位生存期僅為7個月，這些患者通常只給予內科治療而不是積極的外科治療〔9〕。一些單中心的回顧性病例研究表明，NSCLC腦內寡轉移接受外科治療可以帶來生存獲益(見表1)〔10～15〕。當發生同時性腦內寡轉移時，有觀點認為應該對肺部病變進行積極的治療(手術切除或>45GY的放療聯合化療)。Li等〔16〕做了一個薈萃分析來探討同時性腦寡轉移NSCLC患者接受積極胸部治療的生存獲益。其研究包括了7個回顧性分析研究，共668個同時性寡轉移性NSCLC患者，結果顯示積極胸部治療可以降低52%的死亡風險。接受積極胸部治療患者的1、2、3和4年生存率分別為74.9%，52.1%，23.0%和12.6%，而沒有接受積極胸部治療的患者則為32.3%，13.7%，3.7%和2.0%?？梢钥闯龇e極的胸部治在同時性腦寡轉移治療中起了重要作用，有效地延長患者的生存期。另一項研究〔11〕顯示，NSCLC發生同時性腦轉移的中位生存時間為12.3個月；腦內轉移灶接受手術切除患者的中位生存期為15.4個月，而接受全腦放療的患者則為11.5個月(P=0.002)。相比之下，發生異時性腦內寡轉移的患者預后效果不佳。Sakamoto等〔17〕統計發現，3.2%的患者在切除原發肺部腫瘤后發生異時性腦轉移并且復發后生存率差。Bae等〔18〕統計了2 382例接受手術切除原發灶的NSCLC患者，其中86例出現術后異時性腦轉移，這些患者在出現腦轉移后的中位生存期為11個月。Patchell等〔19〕發現手術切除腦轉移灶后輔以全腦放療(WBRT)要比僅接受全腦放療可以取得更好的療效。在NSCLC寡轉移的治療中，肺門及縱隔淋巴受累情況對患者的預后有較大影響。梅奧診所對28例NSCLC同時性腦轉移的研究表明，N0患者在治療后比非N0患者具有更好的生存期(中位生存期N0患者44個月 vs N1/2患者10個月)。因此腦內轉移灶采用手術切除或立體定向放射治療可以提高NSCLC患者的生存期。有癥狀的腦轉移患者為了防止神經后遺癥，應該先接受開顱手術切除轉移灶或立體定向放療，加或不加全腦放射治療(WBRT)，后再行肺部原發灶手術〔20〕。原發腫瘤R0切除、單發轉移灶、較輕的T及N分期、同時性腦轉移、較短的原發腫瘤切除與顱內轉移灶切除間隔時間是患者良好的預后因素，這些患者接受外科治療可以獲得較好的療效。

表1 非小細胞肺癌腦內寡轉移接受外科治療的預后

2.2腎上腺轉移 腎上腺也是NSCLC寡轉移的常見器官，約10%的NSCLC患者會發生腎上腺轉移〔21〕。發生腎上腺轉移時往往提示預后不良，然而近年來越來越多的患者通過外科治療獲得了十分理想的生存期。目前NSCLC腎上腺寡轉移外科治療的隨機對照研究很少，多個回顧性研究報道了非小細胞肺癌腎上腺寡轉移患者接受外科治療的預后(見表2)〔22～29〕。Tanvetyanon等〔26〕進行的一項薈萃分析表明，同時性腎上腺寡轉移比異時性寡轉移有更短的中位生存期(同時性12個月 vs 異時性 31個月P=0.02)，但是兩者有相同的5年生存率(均為25%)。由此可見，無論同時性還是異時性腎上腺寡轉移患者，手術治療均應為重要的選擇之一。Raz等〔27〕回顧分析了37例NSCLC腎上腺寡轉移患者的臨床數據，其中20例患者接受腎上腺轉移灶切除，其余患者接受內科保守治療。結果發現N0-1患者的5年生存率為52%，而N2的患者生存期皆未超過5年(P=0.008)，可見外科治療腎上腺寡轉移的患者中N0-1的患者比N2的患者預后好。該項研究也顯示了腎上腺轉移灶位于肺原發灶同側的患者比轉移灶位于對側的患者具有更高的5年生存率(同側83% vs 對側0%)。與腦轉移相反，同時性的腎上腺轉移的治療策略通常是先行肺部手術，而后再處理腎上腺病變〔20〕。然而Pardo等〔29〕認為可以先行外科切除同時性腎上腺轉移灶，而后再行肺部原發腫瘤切除，其團隊認為先腎上腺轉移灶切除并沒有帶來死亡率的提高，不會影響肺癌的手術效果。NSCLC腎上腺寡轉移患者接受外科治療可以得到生存獲益，但仍需要進一步前瞻性研究來證實。

表2 NSCLC腎上腺寡轉移接受外科治療的預后

DFI：無進展生存期

2.3骨轉移 T?nnies等〔30〕報道了骨轉移的存在并報告了與其他轉移位點相比具有更低的中位生存期(5個月 vs 40個月)。Shimada等〔31〕也報告了即使接受手術切除，NSCLC骨轉移患者仍有較差的生存期，因而得出結論骨轉移都具有很低的生存率。筆者認為在任何條件下骨轉移都不能被視為寡轉移狀態。

2.4其他部位轉移 NSCLC轉移至胰腺、胃腸、乳腺、腎及肌肉等罕有報道，無法系統評估外科治療的療效，目前現有的臨床經驗為系統的化療及放療。

綜上，寡轉移已經不再是外科手術的禁忌，外科治療應被列為寡轉移性NSCLC患治療的重要方法之一。篩選N0-N1患者、單發孤立轉移、腎上腺或腦轉移患者可以獲得良好療效。同時，當寡轉移的患者具有敏感基因突變時，靶向藥物應作為外科治療后的良好補充。目前大多數文獻來自病例回顧分析，還需要更多的前瞻性研究來證實外科治療的作用并制定詳細的手術適應證，來使患者得到最大的獲益。

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