二甲雙胍對2型糖尿病患者血清富含半胱氨酸酸性分泌蛋白水平的影響

程昌琴 王成潘 李志勇 瞿文娟 董 靖 黃 丹 魏 曉 陳燕梅

(重慶醫科大學附屬永川醫院內分泌科，重慶 402160)

富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)又稱骨連接素，主要來源于脂肪組織〔1〕，有研究發現血液循環中SPARC水平與胰島素抵抗(IR)、肥胖及2型糖尿病(T2DM)有關〔2,3〕，前期研究〔4〕同樣發現SPARC可能與T2DM和IR的發生和發展有一定聯系，有望成為治療T2DM及代謝綜合征的新靶點。二甲雙胍為雙胍類口服降糖藥，能夠減輕IR狀態，改善高胰島素血癥；運動和飲食控制亦能改善T2DM患者的IR狀態。本研究旨在探討二甲雙胍及運動飲食控制對T2DM患者血清SPARC水平的影響及其在糖尿病(DM)的治療和預防中的臨床價值。

1 對象與方法

1.1研究對象 2013年3月1日至2014年2月28日在重慶醫科大學附屬永川醫院門診就診的初診T2DM患者78例(男40例，女38例)為實驗組及年齡匹配的健康體檢者53例(男28例，女25例)為對照組。實驗組均符合1999年WHO T2DM診斷標準，年齡40～70歲，糖化血紅蛋白(HbA1c)為7%～9%，并排除1型DM、特殊類型DM、妊娠DM、腫瘤、感染、嚴重心肝腎疾病及3個月內發生DM酮癥酸中毒(DKA)及其他急性并發癥患者。實驗組隨機分為二甲雙胍治療組(40例)給予鹽酸二甲雙胍500 mg，3次/d，治療16 w及運動飲食控制組(38例)參照《中國2型糖尿病防治指南/2010年版》〔5〕中T2DM的醫學營養治療及T2DM的運動治療，予以嚴格的飲食控制及運動治療。治療過程中患者因胃腸道耐受差及不能嚴格運動飲食控制等原因退出研究，二甲雙胍治療組最終完成38例隨訪，男18例，女20例；運動飲食控制組最終完成35例隨訪，男18例，女17例。該研究經過重慶醫科大學附屬永川醫院倫理委員會審批，均知情同意。

1.2研究方法 專人測量研究對象身高、體重、腰臀圍、血壓、體內脂肪百分比(FAT%)等指標，并計算體重指數(BMI)、腰臀比(WHR)。禁食8～10 h后，于清晨抽取空腹靜脈血測量空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FIns)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、HbA1c等生化指標，另留取空腹血經離心后分離出血清，儲存于-75℃的冰箱中用于測量血清SPARC水平。研究對象均行口服75 g葡萄糖耐量試驗(OGTT)測量及胰島素釋放試驗(OGIRT)。血清SPARC測量采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA，美國Phoenix Pharmaceuticals公司Human SPARC/Osteonectin酶聯試劑盒),檢測濃度為3.2～10 000 μg/L，批內變異系數4%，批間差異8%。靜脈血糖測量采用氧化酶法、HbA1c測量采用免疫層析法、血脂測量采用氧化酶法、胰島素測量采用ELISA。采用穩態模型評估IR指數(HOMA-IR),即HOMA-IR=FPG×FIns/22.5。

1.3統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行方差分析、線性相關和多元逐步回歸分析。

2 結 果

2.1治療前各組一般資料比較及治療后各項指標的變化 干預前二甲雙胍治療組及運動飲食控制組的FAT%、FPG、FIns、餐后2 h胰島素(2 h PG)、餐后2 h血糖(2 h Ins)、HOMA-IR、TG、TC及HbA1c均顯著高于對照組(P<0.05)，二甲雙胍治療組經16 w的治療后體重、FAT%、FPG、FIns、2 h Ins、HOMA-IR、TG、TC及HbA1c均較治療前顯著降低(P<0.05)。運動飲食控制組經16 w的嚴格干預后體重、FAT%、2 h PG、2 h Ins、TC均較干預前明顯下降(P<0.05)。見表1。

表1 干預前后各組各項指標比較

FFA：游離脂肪酸；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；與對照組比較：1)P<0.05；與二甲雙胍治療組治療前比較：2)P<0.05；與運動飲食控制組控制前比較：3)P<0.05

2.2血清SPARC在不同代謝狀態的水平 干預前二甲雙胍治療組、運動飲食控制組血清SPARC水平〔(47.41±24.13)ng/ml、(46.32±24.38)ng/ml〕均顯著高于對照組〔(10.97±9.5)ng/ml，P<0.05〕，而兩實驗組間差異無統計學意義(P>0.05)。二甲雙胍治療后其血清SPARC水平〔(33.36±13.45)ng/ml〕較治療前明顯下降(P<0.05)。運動飲食控制組控制后其血清SPARC也下降到(40.41±18.58)ng/ml，與干預前比較差異有統計學意義(P<0.05)。二甲雙胍治療組降低血清SPARC幅度與運動飲食控制組比較差異無統計學意義(t=1.907，P>0.05)。

2.3血清SPARC水平與代謝指標的相關性 線性相關分析表明空腹血清SPARC水平與體重、BMI、TG、TC、HDL-C、FPG、2 h PG、FIns、2 h Ins呈正相關(P<0.01,P<0.001)，與FFA呈負相關(P<0.05)。校正BMI后，空腹血清SPARC仍與TG、TC、FPG、2 h PG、FIns、2 h Ins、HbA1c、HOMA-IR呈正相關(r=0.239、0.216、0.657、0.692、0.508、0.409、0.675、0.567，P<0.05或P<0.01)，與FFA呈負相關(r=-0.207，P<0.05)。多元逐步回歸分析表明BMI、FPG及2 h PG是血清SPARC的獨立影響因素，多元回歸方程為：YSPARC=-98.365+2.963×2 h PG+2.906×BMI+4.660×FPG。見表2。

表2 線性相關及多元逐步回歸分析血清SPARC的相關因素

3 討 論

SPARC可能通過自分泌或旁分泌途徑影響脂肪組織的生理和病理功能。循環血液中的SPARC主要來源于脂肪細胞，其參與了胚胎發育、血管生成、細胞遷移和增殖、纖維化、組織重塑及創傷修復、肥胖、IR等多種過程〔1〕。目前的研究多關注于SPARC與腫瘤間的關系，有關其與T2DM及IR相關性的研究尚停留在動物及細胞水平上〔2,3〕。本研究與索朗曲珍等〔4〕研究結果一致，提示SPARC與IR有關，可能成為T2DM的生物學標志物。但SPARC在血清水平上存在一定差異，可能與受試者環境及飲食存在差異有關。本文發現伴隨著患者胰島素水平的下降的同時，二甲雙胍治療和運動飲食干預都會引起T2DM患者血清SPARC水平的降低，推測血清SPARC水平下降可能與體內胰島素敏感性的改善有關，Kotani等〔6〕研究也證實，SPARC的表達不僅受到脂肪含量、瘦素、血糖的影響，還與胰島素水平有關。肥胖者SPARC mRNA表達高于非肥胖者，SPARC能通過wnt/連環蛋白信號途徑抑制脂肪形成〔7,8〕，本研究也表明運動及飲食的干預會引起血清SPARC水平的變化，而合理的飲食和科學的運動則是最佳的減肥方式，提示SPARC與肥胖引起的代謝綜合征有關。

4 參考文獻

1Tartare-Deckert S,Chavey C,Monthouel MN,etal.The matricellular protein SPARC/osteonectin as a newly identified factor up regulated in obesity〔J〕.Biol Chem,2001;276:22231-7.

2Nie J，Sage EH.SPARC functions as an inhibitor of adipogenesis〔J〕.J Cell Commun Signal,2009;3(3-4):247-54.

3瞿文娟,陳德智,李志勇.富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白的研究進展〔J〕.國際內分泌代志,2012;32(2):94-6.

4索朗曲珍，楊剛毅，李志勇，等.糖調節受損和2型糖尿病患者血漿骨連接素水平改變〔J〕.中國糖尿病雜志,2012;20(5):325-8.

5中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南/2010年版〔J〕.中國實用鄉村醫生雜志，2012；20(6)：54-109.

6Kotani K,Yamada T,Taniguchi N.The association between circulating secreted protein acidic and rich in cysteine(SPARC)and glycosylated haemoglobin(HbA1C) during lifestyle-modified weight reduction intervention in obese male subjects〔J〕.J Int Med Res,2011;39(2):528-32.

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8Kos K,Wong S,Tan B,etal.Regulation of the fibrosis and angiogenesis promoter SPARC osteonectin in human adipose tissue by weight change,leptin,insulin and glucose〔J〕.Diabetes,2009;588:1780-8.