白蛋白結合型紫杉醇聯合貝伐單抗治療中老年復發轉移性卵巢癌的療效及對患者生存質量的影響

李丙森 孫夷平 劉 虎 許可可 程玲慧

(安徽醫科大學臨床醫學院，安徽 合肥 230032)

卵巢癌初期特征不明顯，發現時基本已經處于癌癥晚期，治療方式受到較大限制〔1,2〕。現階段對于卵巢癌的治療方式主要為手術治療和化療，手術治療因受病情發展限制，對晚期出現轉移的卵巢癌治療效果不佳，手術治療風險較大；化療可以消除絕大部分腫瘤細胞，且不受病情限制，使用較為廣泛，治療有效率可達70%～80%，但近些年臨床數據顯示，卵巢癌經化療后出現復發的概率為40%～60%〔3〕，復發轉移性卵巢癌的治療一直是醫學難點，并且中老年患者接受化療的比例較年輕患者明顯降低。白蛋白結合型紫杉醇治療卵巢癌效果較好，該藥具有利用度高、過敏反應少等優點，有報道顯示其單藥和聯合用藥在治療實體癌的效果值得肯定〔4〕；貝伐單抗為抑制血管生成藥，能夠通過降低血管內皮生長因子(VEGF)活化起到殺滅癌細胞的作用，多項研究發現貝伐單抗能夠增加卵巢癌患者的生存時間，提高治療的有效率〔5,6〕。本研究通過將白蛋白結合型紫杉醇+貝伐單抗與單獨使用貝伐單抗治療中老年復發轉移性卵巢癌的效果進行對比，對其近期療效及遠期生存質量進行了觀察。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年2月至2015年2月于阜陽市第五人民醫院確診并進行治療的52例復發轉移性卵巢癌中老年患者作為研究對象，納入標準：(1)所有患者經病理學檢測或細胞學檢測確診為卵巢癌患者；(2)經化療后效果良好，但是在6個月內又出現復發，且影像學檢查腫瘤出現輕微轉移但未壓迫重要血管者；(3)未合并難以控制的高血壓或心臟疾病；(4)了解本研究的方法及過程并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并嚴重的消化道出血；(2)身體評估不適合進行再次化療。使用隨機數字表法將52例患者分成聯合組與單抗組。聯合組26例，年齡51～74歲，平均(60.61±3.92)歲，癌癥分期Ⅰ～Ⅱ期11例，Ⅲ～Ⅳ期15例；單抗組26例，年齡50～76歲，平均(61.24±4.11)歲，癌癥分期Ⅰ～Ⅱ期13例，Ⅲ～Ⅳ期13例；兩組患者一般資料對比差異均無統計學意義(P>0.05)，臨床資料均衡可比。

1.2治療方法 聯合組：白蛋白結合型紫杉醇(廠家：Celgene Corporation，注冊證號：H20130650，規格：100 mg/瓶)，使用前以0.9%氯化鈉20 ml進行溶解，而后按照180 mg/m2的劑量靜脈滴注，靜滴時間保持在30 min以內，28 d為一個周期，分別在d 1、d 8和d 15使用白蛋白結合型紫杉醇進行治療。貝伐單抗〔廠家：Roche Pharma (Schweiz) Ltd，注冊證號：S20170035，規格：100 mg(4 ml)/瓶〕，使用前按照5 mg/kg的劑量進行藥品抽取，而后保持靜滴時間在90 min之內，使用完畢后以托烷司瓊進行止嘔，同時在d 1和d 15給予患者貝伐單抗治療，28 d為1個周期。單抗組：貝伐單抗的治療方法同聯合組，兩組治療時間為6個周期，在治療中密切觀察患者生命體征，定期進行體格檢查和血清學檢測，使用CT等手段對卵巢癌的進展進行記錄。

1.3評價標準

1.3.1近期效果 依據實體瘤療效評價標準RE-CIST1.1版本〔7〕對治療的近期效果進行評估，治療效果分為完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，部分緩解(PR)：腫瘤體積減小>30%，穩定(SD)：腫瘤無明顯變化，未出現轉移、增殖現象和進展(PD)：腫瘤體積增大>20%或發現新的病灶，有效率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.3.2遠期效果 無進展生存期(PFS)是指患者從化療進行直至身體任一部位的腫瘤出現進展的時間，總生存期(OS)是患者從化療開始直至死亡的時間，并對比兩組患者的PFS和OS。

1.3.3不良反應 不良反應依據美國國立癌癥研究所制定標準進行判斷〔8〕，該標準將不良反應按照由輕到重分為5個等級。

1.4統計學方法 使用SPSS22.0軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。

2 結 果

2.1近期效果 聯合組治療有效率為65.38%，單抗組有效率為34.62%，聯合組治療有效率明顯高于單抗組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2遠期效果 聯合組中位PFS為9.1個月，單抗組為7.6(6.1～8.6)個月，聯合組中位PFS〔9.1(7.2～9.9)個月〕明顯高于單抗組，差異有統計學意義(P<0.05)；聯合組中位OS為18.1(13.9～20.5)個月，明顯高于單抗組的16.2(14.9±18.1)個月，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3兩組PFS及OS比較 見圖1，圖2。

表1 兩組治療有效率對比〔n(%)，n=26〕

圖1 兩組PFS比較

圖2 兩組OS比較

2.4不良反應 經化療治療的患者其主要不良反應包括血小板減少、肌肉痛及呼吸困難。聯合組和單抗組血小板減少發生率分別為46.15%和42.29%，肌肉痛發生率分別為42.31%和38.46%，呼吸困難發生率分別為34.62%和30.77%，聯合組不良反應發生率整體高于單抗組，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組主要不良反應發生率對比〔n(%)，n=26〕

3 討 論

卵巢癌為起病于卵巢上皮細胞的惡性癌癥，因為卵巢的解剖結構及功能極為復雜，導致該病起病時表現不明顯，早期患者常無異常感覺，發現時已處于晚期。對于卵巢癌的治療，現階段多采用手術或化療的方法，對于年輕的早期卵巢癌患者，多采取手術治療的方式，治療有效率較高，但中老年卵巢癌患者身體素質較差，卵巢癌需進行開腹手術，中老年患者往往無法承受；化療是現階段應用最普遍的方法，如鉑類藥物在治療晚期卵巢癌的效果確切，有效率可達70%～80%〔9〕。紫杉醇于90年代開始應用于癌癥的治療，紫杉醇+卡鉑治療卵巢癌效果較好〔10〕，能夠明顯提高患者的生存率。但是臨床數據顯示，絕大多數的晚期卵巢癌患者經化療后會復發，并耐藥，對復發性卵巢癌的治療是現階段研究的重點方向。化療產生的不良反應往往給患者帶來身體的痛苦，加重其心理負擔，尤其是中老年患者，因此，尋找不良反應較低的化療藥物對于中老年患者尤為重要。近些年有很多報道指出，白蛋白結合型紫杉醇與貝伐單抗共用在治療復發轉移性卵巢癌上效果較好〔11，12〕。

白蛋白結合型紫杉醇為近些年發展的一種藥物，不同于紫杉醇，該藥不良反應少，且無需預處理，使用方便，在治療晚期卵巢癌及其他實體腫瘤上效果顯著。傳統的紫杉醇因溶解度較小，進入腫瘤組織受限，生物利用度較低。白蛋白結合型紫杉醇通過納米技術把白蛋白和紫杉醇處理成為直徑大概120 nm的微粒，該微粒可以與血管內皮表面白蛋白受體的結合，通過胞吞的方式進入腫瘤內部，達到定點釋放藥物的效果，提高了紫杉醇的生物利用度，而且白蛋白結合型紫杉醇不需要經過皮質類固醇藥預處理，降低了不良反應發生率。Hong等〔13〕的調研顯示，白蛋白結合型紫杉醇治療有效率達58.82%，51例患者中CR 1例，PR30例，且不良反應發生率較低。陳杰等〔14〕實驗也顯示，32例復發性卵巢癌患者接受白蛋白結合型紫杉醇治療后，客觀有效率達31.2%，中位PFS也較對照組長。人VEGF可以介導血管新生，通過激活血漿活化因子(PA)，來誘導血管生成。VEGF正常分泌可以維持卵巢生理功能，但如果VEGF分泌過多，則可能加快卵巢癌發生與轉移。貝伐單抗為世界上第一個FDA批準的VEGF抑制藥，臨床實驗顯示，該藥物在體內外均可特異性的與VEGF結合，抑制其活性，通過減少微血管的生成來抑制病灶的轉移，于瑞蓮等〔15〕的研究顯示，貝伐單抗通過抑制腫瘤血管的生成，可以加快化療藥物進入腫瘤內部，提高化療藥的利用率。阮冠宇等〔16〕分析提出復發性卵巢癌患者應用貝伐單抗可以降低腫瘤滲透壓，增加化療藥物在病灶的濃度，增加治療有效率。本研究提示，聯合治療增加了患者的生存期，抑制了癌癥的增殖，上述結果和文獻報道〔17〕一致；聯合組不良反應發生率較單抗組高，但不良反應多屬于Ⅰ～Ⅱ級，藥物治療后可以緩解，且兩組主要不良反應發生率對比差異無統計學意義。通過該實驗發現，白蛋白結合型紫杉醇聯合貝伐單抗應用于復發轉移性卵巢癌上效果值得肯定，結果好于單獨使用貝伐單抗，無不可逆不良反應出現。但是該療法也存在一定的缺點，如治療費用昂貴，這限制了其在臨床上的大范圍推廣。本次實驗中存在樣本量小，觀察時間短、遠期療效評估上不夠嚴密等問題，后續仍需要大樣本、長時間得觀察來進一步確認該療法的治療效果。

綜上所述，使用白蛋白結合型紫杉醇聯合貝伐單抗治療復發性轉移性卵巢癌，不但提高了化療的有效率，也延長了患者的生存時間，抑制了腫瘤的增殖，這提示聯合治療的方式近遠期療效值得肯定。

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