血塞通聯合α-硫辛酸治療對糖尿病周圍神經病變患者神經傳導速度的影響

黃玉，王平藝，潘大虎

隨著人們生活水平的提高和生活方式的轉變，2型糖尿病的發病率越來越高，隨之而來的并發癥也越來越多。研究顯示[1]，對于病程超過10年的2型糖尿病患者大約有2/3會出現糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）。DPN的發生主要與神經的血液供應不足和局部代謝異常有關，病程隱匿遷延，主要表現為肢體疼痛麻木和感覺異常為特點，在病程末期常引起足部慢性潰瘍和壞疽，嚴重時需要截肢，給糖尿病患者的生活帶來了極大的困擾和痛苦[2]。目前臨床上對于DPN的治療尚缺乏有效的治療方法，主要使用一些抗氧化應激和改善微循環的藥物。血塞通是一種具有多種生物活性的血管擴張劑，通過舒張血管平滑肌來改善缺血區域的微循環血流，在治療DPN方面有一定的臨床效果[3]。α-硫辛酸本質上屬于B族維生素，在線粒體內的葡萄糖循環中發揮著重要作用。研究顯示[4]，α-硫辛酸能夠降低神經組織的脂質過氧化反應，從而抑制蛋白質的糖基化反應，具有一定的抗氧化應激作用。本研究旨在探討血塞通聯合α-硫辛酸治療糖尿病DPN的臨床效果，為臨床上治療糖尿病DPN提供用藥依據。這兩種藥物的藥理機制不同，但存一定的協同作用，二者的聯合應用為當前研究的熱點，我們近兩年來采用血塞通聯合α-硫辛酸治療了DPN患者，取得了滿意效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 全部病例來源于2013年1月～2014年12月本院收治的96例DPN患者，均為2型糖尿病，符合1999年WH0修訂的糖尿病診斷標準。選擇臨床存在不同程度四肢感覺異常（肢體麻木、針刺樣疼痛、燒灼感、走路似腳踏棉花感、活動受限等），且經肌電圖檢查提示神經傳導速度減退，符合《臨床糖尿病學》[3]中DPN診斷標準的患者納入本研究。排除標準：①非糖尿病引起的周圍神經損傷，如周圍神經炎、骨質增生；②合并嚴重心、肝、肺及造血系統疾病、腫瘤患者；③認知功能障礙、過敏體質者；④未簽署知情同意書者。

1.2 方法 應用隨機法分為觀察組和對照組。觀察組50例，男29例，女21例；年齡39～71歲，平均（58.7±9.3）歲；糖尿病病程7～17年，平均（8.64±2.46）年；BMI（27.84±3.31）kg/m2。對照組46例，男27例，女19例；年齡41～74歲，平均（57.34±11.50）歲；糖尿病病程7～16年，平均（8.32±2.09）年；BMI（28.02±3.47）kg/m2。兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、BMI比較差異均無統計學意義，具有可比性。所有病例給予健康宣教，并嚴格控制飲食、合理運動，給予口服降糖藥物或胰島素皮下注射控制血糖，將空腹血糖控制在7.0 mmol/L以下，餐后2 h血糖控制在9.0 mmol/L以下。治療期間每天監測空腹及三餐后2 h血糖，按實際情況及時調整降糖藥物給藥方案。合并其他疾病者給予相應治療，如高血壓者口服降血壓藥物，將血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下；高脂血癥者給予他汀類藥物控制血脂。治療期間不使用鎮痛藥物，也不使用除血塞通、α-硫辛酸外其他治療DPN的藥物。①對照組：在常規治療的基礎上給予α-硫辛酸（德國史大德大藥廠，國藥準字：H20050385）600 mg，溶于250 ml 0.9%NaCl溶液中靜脈滴注，每天1次，連用2周。②觀察組：在對照組的基礎上給予250 ml生理鹽水中加入0.4 g血塞通（黑龍江珍寶島藥業股份有限公司，國藥準字Z23020787）靜脈滴注，每天1次，連用2周。

1.3 觀察指標 一般情況觀察：包括DPN相關臨床癥狀和體征變化情況。視覺模擬評分法（VAS）評估標準參照文獻[4]的方法，得分0～10分，0分無疼痛，10分為最疼痛，由研究者講解VAS的評估要領之后由患者自行評估，治療前后各1次。肌電圖檢查：采用丹麥MEDPR0NIC肌電圖/誘發電位儀進行肌電圖檢查，主要檢測運動神經傳導速度（MNCV）及感覺神經傳導速度（SNCV）。治療前后各檢測1次。同時觀察不良反應。

1.4 療效評價標準 療效評價標準參照文獻[5]擬定，顯效：肢體麻木、疼痛癥狀顯著減輕甚至消失，深、淺感覺基本恢復正常，VAS評估得分下降＞80%，肌電圖檢測顯示神經傳導速度增加5.0 m/s以上或已恢復正常。有效：肢體麻木、疼痛癥狀有所減輕，深、淺感覺較前敏感，VAS評估得分下降20%～80%；肌電圖檢測顯示神經傳導速度有增加，但不足5.0 m/s。無效：VAS評估得分下降不足20%，肌電圖檢測無變化。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統計學方法 本研究數據均用SPSS 18.0統計軟件處理。計數資料采用χ2檢驗或校正χ2檢驗，計量資料用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率94.00%（47/50）高于對照組71.74%（33/46），差異有統計學意義（χ2=7.021，P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between two groups

2.2 兩組患者治療前后神經傳導速度比較 與治療前比較差異均有統計學意義（觀察組治療前后比較，t=7.876、8.428、6.923、7.234，P＜0.05；對照組治療前后比較，t=3.572、3.483、3.413、4.182，P＜0.05），但觀察組改善更明顯，與對照組治療后比較差異有統計學意義（t=5.133、3.827、4.634、4.546，P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后神經傳導速度比較（x±s，m/s）Table 2 Comparison of nerve conduction velocity before and after treatment in two groups of patients(x±s,m/s)

2.3 不良反應 觀察組3例α-硫辛酸和血塞通輸注期間出現局部疼痛；對照組2例藥物輸注期間局部疼痛，經調慢輸注速度后疼痛消失。兩組輸注期間均未發生胃腸道不適、皮疹等，治療后肝、腎功能檢查未見明顯異常。

3 討論

DPN是糖尿病三大并發癥之一，在糖尿病患者中DPN普遍存在，糖尿病病程10年以上者90%以上存在不同程度的DPN。但有研究顯示DPN的發生可能更早，糖尿病發生后第1周其周圍神經系統血流就減少50%，便開始影響到了感覺和交感神經細胞體和細胞軸突，認為DPN貫穿糖尿病整個病程[6]。DPN發病機制至今仍未闡明，目前認為多種因素參與了該癥的發生，諸如代謝異常、多元醇途徑過度活躍、自身免疫、神經營養障礙以及氧化應激等，其中氧化應激被認為是糖尿病發生并發癥的共同機制[7-8]，這也是當前臨床重視應用抗氧化劑治療DPN的主要原因。多種因素作用下，神經纖維發生階段性脫髓鞘改變，神經細胞鞘膜水腫、斷裂，甚至細胞壞死，進而出現肢體麻木、針刺樣疼痛、燒灼感、走路似腳踏棉花感、活動受限等DPN相關臨床癥狀。因此在DPN的治療過程中營養支持神經治療也備受重視。血塞通主要成分為三七總皂苷，其具有活血化瘀、通脈活絡的功效，藥理研究證實血塞通可以有效提高谷胺甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶活性，從而有效抑制血小板聚集，降低血液黏稠度[9]。本研究中對照組總有效率為71.74%，顯示其單一應用有效，但療效難以令人滿意，考慮與引起DPN的其他因素未能完全緩解有關，應改進治療方案以提高療效。本研究觀察組聯用血塞通和α-硫辛酸，主要考慮二者作用機制不同，聯合應用可綜合兩者優點，多方位改善DPN。α-硫辛酸屬于強抗氧化劑，該藥在治療DPN的作用已被業內廣泛認可，研究認為其通過多種途徑改善周圍神經功能：①直接的抗氧化作用。α-硫辛酸在體內轉化為還原性二氫硫酸鋅后具有清除自由基、調節改善線粒體內氧化應激狀態，從而對包括神經元細胞在內的多種細胞產生強有力的保護作用，而對內皮細胞、巨噬細胞等細胞的保護有助于維護神經纖維血供的穩定[10]。②對體內抗氧化系統的作用。諸如谷胱甘肽、維生素C、輔酶Q等體內抗氧化劑在硫辛酸作用下壽命得以延長，并且他們的生成也會增多，這均有利于抑制神經細胞內存在的氧化應激狀態[11-12]。③改善周圍神經能量供應。其抗氧化作用糾正內皮細胞一氧化氮（N0）表達異常，改善心臟N0合成酶的表達并調高其活性，有助于擴張周圍神經的營養血管，使神經細胞能量供應得以改善[13]。而其存在的調節Na+、K+-ATP酶活性作用可改善周圍神經細胞的能量供應[14]。通過上述途徑，α-硫辛酸可保護神經細胞，從而減輕DPN臨床癥狀、提高神經傳導速度。但文獻報道顯示并非所有的DPN患者應用硫辛酸后均可取得顯著的療效，文獻報道有效率在70%左右[15]，也考慮與其治療DPN的機制未能完全對應DPN發病機制有關。單用神經節苷脂、α-硫辛酸的作用均有限，而二者聯合應用可彌補相互的不足，可做到優勢互補。

本研究結果顯示，聯合應用α-硫辛酸和血塞通療效確切，增效作用明顯，觀察組運動及感覺神經傳導速度的提高幅度高于對照組。且二者聯合應用安全可靠，并未產生明顯的不良反應。

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