非小細胞肺癌的靶向治療進展

劉海林　杜琴

【摘 要】在晚期非小細胞肺癌的治療中，表皮生長因子受體以及血管生成信號通路的靶向治療取得了較大的成功。然而，因為抗藥性的存在，影響了許多晚期患者的生存時間的提高。本文主要圍繞非小細胞肺癌的靶向治療進展進行簡要的分析。

【關鍵詞】非小細胞肺癌；靶向治療；進展

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】1672-3783（2018）05-03--02

前言

肺癌是導致許多癌癥患者死亡的重壓原因，在全世界所有癌癥死亡人數中，肺癌死亡人數占其中的三分之一。在這之中，非小細胞肺癌占肺癌死亡人數總數的百分之八十。如果患有非小細胞肺癌，若不加以治療，那么病患只有4～5個月的中位數生存期。下文就非小細胞肺癌的靶向治療進展進行探究。

1 Kras突變所導致肺癌的靶向治療進展

在人類所有四種病理類型的肺癌中，Kras突變在其中均有發現，在非小細胞肺癌中，Kras突變占其中的20～30%。突變大多數發生在第12、13以及61位密碼子。這些突變使得Ras本身所具有的GTPase的活性顯著降低，并且使Ras被鎖定在GTP結合的激活狀態之中。

自Kras突變被發現以來，針對KRAS本身的靶向藥物研發停滯不前，沒有取得成功，這使得在肺部腫瘤治療中，帶有Kras突變的肺癌仍然是其中的急需解決的重要問題。在2008年，Engelman等對P13K以及MEK信號通路的抑制劑進行了充分的利用，以此來對Kras突變導致肺癌的老鼠進行實驗治療，結果發現這兩種信號通路的抑制劑聯用能夠起到較大的作用，能夠導致腫瘤明顯消退。這些研究提示，這兩種信號通路的抑制劑聯合用藥或許可以治療Kras突變導致的肺癌。

腫瘤之所以難以根治，主要是腫瘤轉移所造成的。例如，美國每一年診斷出大概70萬實體癌患者，在診斷過程中發現，這些實體癌患者中有腫瘤轉移者大概50萬，在臨床治療中，有將近90%的患者都是死于腫瘤轉移[1]。故此，對腫瘤轉移發生發展的生物學過程進行闡明，并且對其分子機制進行闡明，對于研究出有效的腫瘤治療對策有著極其關鍵的意義。在對非小細胞肺癌進行觀察時我們可以發現，因為基因缺失或者是點突變，導致腫瘤抑制基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的失活。在肺癌小鼠模型中，肺特異性激活突變的Kras G12D會導致低度惡性的腺癌，還會導致支氣管肺泡的增生。但是，若同時發生Lkbl的缺失，那么就會導致更加多樣的肺癌病理類型。

2 EGFR抑制劑耐藥機制的研究進展

在對激活型EGFR突變肺癌的治療中， EGFR激酶抑制劑雖然能夠起到一定的作用，不過還是會患者產生不利的影響，使患者出現抗藥性。

經過不斷的分析與研究，兩種抗藥機制得以發現。（1）繼發性的EGFR突變——T790M，其可以使gefitinib與erlotinib不能夠有效地抑制EGFR的激酶活性。在50%的抗藥性病例之中，可以觀察到EGFR T790M突變，它對激酶的催化結構的看門氨基酸殘基產生了較大的影響，使抑制劑與其靶點的相互作用有所削弱。此外，還有一些其他繼發性的EGFR抗藥性突變，如以下幾種：（1）D761Y、（2）T854A、（3）L747S等，但是比較少見。利用不可逆激酶抑制劑靶EGFR T790M的策略并不是非常的成功，由于野生型的EGFR也會受到抑制，所以會產生毒性。現如今，所有的EGFR抑制劑被認為是針對野生型EGFR的ATP競爭性抑制劑。Zhou等通過對EGFR T790M的不可逆激酶抑制劑文庫進行篩選，最后鑒定出一類以共價嘧啶為結構基礎的EGFR抑制劑[2]。經過試驗研究表明，與當前以喹唑啉為基礎的EGFR抑制劑相比，這些試劑抑制的作用增加了30～100倍，與此同時，對野生型EGFR的抑制作用減弱了99%。在肺癌小鼠模型中，這種藥物同樣會產生效果。共結晶研究顯示，這些試劑所具有的結構對突變具有選擇性，所以使得療效有所提升。與喹唑啉為基礎的抑制劑相比，這些抑制劑可以更好地被患者耐受，而且還能夠有著更好的臨床療效。經過相關研究表明，特異性地針對藥物抗藥，或者是人類腫瘤中的癌基因突變，應用表達突變激酶的細胞篩選的藥物，是開發分子靶向性藥物的重要策略。（2）原癌基因肝細胞生長因子受體的擴增。在2007年，Engelman等從gefitinib敏感的肺癌細胞中獲得了對gefitinib抗藥的細胞系，后者帶有MET基因的擴增。在對gefitinib和erlotinib抗藥的肺癌標本中，有22%的可以檢測到MET基因的擴增。在EGFR突變的肺癌中，隨著MET基因的擴增，使得ERBB3/PI3K/AKT信號通路得以激活，引起對EGFR激酶抑制劑的抗藥性。通過配體肝細胞生長因子對MET的激活，也能夠引發抗藥性。體內外實驗顯示，HGF通過GRB2相關結合蛋白1加速MET基因擴增的發展。這些發現表明，提前鑒定有可能發展出MET基因擴增的肺癌患者，可以在開始靶向治療之時，采用相應的聯合用藥。

HER2又被人稱為EGFR2，或者是NEU，屬于EGFR家族的一個成員。在非小細胞肺癌中，HER2突變在其中大概占據1.6%的比例，所有的突變，都是在第20外顯子中的插入突變。HER2突變，在一些不吸煙的腺癌患者中要更加的常見，通常女性患者要多與男性患者[3]。2006年，Cappuzzo等報道了這樣一個病例，一位年齡60歲的女性轉移性肺癌患者在治療的過程之中對順鉑、酪氨酸激酶抑制劑抗藥，但是給予她曲妥珠單抗和紫杉醇治療之后，她的腫瘤顯著消退。在對患者的腫瘤樣本進行檢測時，顯示其中有EGFR和HER2基因的多拷貝。該結果說明，對于腫瘤細胞的生存，HER2的基因擴增和突變非常重要。

結語

綜上，雖然在肺癌的靶向治療上取得了較大的進展，但是許多病患的生存時間的提高仍然有限。隨著對肺癌分子基礎的深入研究，使得人們對肺癌的發生有著更加深入的認識。本文對非小細胞肺癌的靶向治療進展進行了簡要的闡述，其中如有不足之處，望大家多多指正。

參考文獻

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譚曉紅，楊曉.非小細胞肺癌靶向治療的臨床前研究進展[J].生命科學，2011，2304：353-358.

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