急性缺血性卒中阿替普酶靜脈溶栓后早期抗栓治療安全性和有效性的薈萃分析

李欣，佟旭，2，李晶晶，裴洪菲，王擁軍，王伊龍2，，鄭華光，于萍，曹亦賓

2016全球疾病負擔研究結果顯示，卒中仍為中國疾病死因之首[1]。目前，靜脈注射阿替普酶溶栓是治療急性缺血性卒中唯一有效方法，對于發病4.5 h內經評估符合溶栓指征的急性缺血性卒中患者應盡早給予靜脈阿替普酶溶栓治療（Ⅰ級推薦，A或B級證據）[2-3]。盡管如此，仍有部分患者經溶栓治療后仍得不到良好預后，究其原因可能為出血、再灌注損傷及血管再閉塞等并發癥所致。其中，溶栓后續積極給予抗栓治療，是維持溶栓治療及預防血管再閉塞的有效措施，亦為目前國內外研究的熱點。阿替普酶的半衰期是4～5 min，但目前指南推薦溶栓24 h后再給予抗栓治療[4-5]。阿替普酶溶栓后血管再通率為30%～52%，部分再通率為50%～92%[6]。靜脈溶栓后可能出現血管再閉塞和新鮮血栓形成，在適當時機選擇抗栓治療以阻止血栓形成和動脈再閉塞，可能有利于患者功能恢復[7]。因此有研究者提出早期抗栓治療，即溶栓后24 h內選擇性給予抗栓藥物治療，以便維持溶栓效果，使患者遠期獲益。早期抗栓治療的安全性及有效性仍有待探索。本研究通過循證醫學方法，通過Meta分析評價急性缺血性卒中患者阿替普酶靜脈溶栓后早期抗栓治療的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 研究類型：國際上公開發表的SCI文章、關于比較阿替普酶溶栓后早期抗栓（24 h內）與標準抗栓（24 h后）治療急性缺血性卒中療效的隨機對照、匹配對照和非隨機對照研究。

研究對象：符合靜脈注射阿替普酶溶栓適應證的急性缺血性卒中患者。

研究分組：根據溶栓后24 h內是否給予抗血小板和（或）抗凝藥物（包括：阿司匹林、氯吡格雷、替羅非班、依替巴肽、普通肝素、低分子肝素、阿加曲班等），將患者分為早期抗栓組和標準抗栓組。早期抗栓是指溶栓同時或溶栓后24 h內給予上述一種或多種抗栓藥物，標準抗栓組是指按照目前指南推薦在溶栓結束24 h后給予抗栓治療。所有患者均采用阿替普酶靜脈溶栓。

結局指標：提供結局指標的陽性事件例數和陰性事件例數；提供下列至少1個結局指標：①溶栓后7 d內發生的癥狀性腦出血：經計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實的腦出血，且與患者臨床癥狀惡化有時間相關性，美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分增加4分或以上；②溶栓后90 d內的死亡結局；③溶栓后90 d的良好預后結局：改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分≤1或2分。

排除標準：①重復發表的文獻；②未能提供陽性事件和陰性事件的例數，聯系原文的作者也無法獲得有用數據者。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library（截至2017年第10期）、EMbase和Web of Science數據庫，查找關于阿替普酶靜脈溶栓后早期抗栓（24 h內）與標準抗栓（溶栓24 h后）治療急性缺血性卒中療效對比的隨機對照試驗、匹配對照和非隨機對照研究，檢索時限均為從建庫至2017年10月。檢索采用自由詞與主題詞相結合的方式進行，檢索詞包括：ischemic stroke、cerebral infarction、intravenous thrombolysis、thrombolytic therapy、recombinant tissue plasminogen activator、tPA、Alteplase、antiplatelet、anticoagulation、Aspirin、Clopidogrel、Tirofiban、Eptifibatide、unfractionated heparin、low molecular weight heparin、Argatroban。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻和提取資料。如遇分歧意見，則進行討論解決，或由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取相應研究資料，提取其內容主要包括以下方面：①收納研究的基本信息，其包括研究題目、第一作者、發表的雜志及年份；②患者的基本情況，包括樣本量、性別、年齡、NIHSS評分、mRS評分；③結局指標的陽性事件和陰性事件例數；④研究設計類型（隨機對照/匹配對照/非隨機對照）。1.4 統計分析 采用Stata 14.0軟件進行薈萃分析。采用卡方檢驗分析各研究結果間的異質性。若各研究結果間無統計學異質性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應模型進行薈萃分析。若各研究結果間存在統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%），則首先繪制Galbraith星狀圖分析其異質性來源，剔除存在顯著臨床和統計學異質性的研究，然后采用固定效應模型再次進行薈萃分析。計算各因素比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI）。最后，繪制漏斗圖評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果和納入研究的基本特征 初檢出相關文獻4906篇，經逐層篩選后，最終納入11項研究，其中包括4項隨機對照試驗[8-11]、2項匹配對照[12-13]和5項非隨機對照研究[2，7，14-16]，共計2082例患者，早期抗栓組有1219例（占58.5%），標準抗栓組有863例（占41.5%）。文獻篩選流程及結果見圖1，更多納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 Meta分析結果

2.2.1 癥狀性腦出血 共10項研究（n=2000例）報告了溶栓后癥狀性腦出血的情況。卡方檢驗顯示各研究結果間無異質性（P=0.19，I2=27.8%），所以采用固定效應模型進行薈萃分析，結果顯示：溶栓后接受早期抗栓與標準抗栓的卒中患者7 d內發生癥狀性腦出血的風險無顯著性差異（OR 1.08，95%CI 0.63～1.86，P=0.78）（圖2）。

2.2.2 90 d死亡 共10項研究（n=1815例）報告了溶栓后患者90 d內的死亡結局。卡方檢驗顯示各研究結果間無異質性（P=0.51，I2=0.0%），所以采用固定效應模型進行薈萃分析，結果顯示兩組患者溶栓后90 d內發生死亡的風險無顯著性差異（OR 1.13，95%CI 0.81～1.57，P=0.48）（圖2）。

表1 納入研究的基本特征

2.2.3 90 d良好預后 共11項研究（n=2069例）報告了患者溶栓后90 d的良好預后結局。卡方檢驗顯示各研究結果間存在異質性（P=0.04，I2=52.6%），進一步繪制Galbraith星狀圖分析發現一項研究與其他研究的結果存在明顯異質性，將其剔除后剩下的10項研究（n=1975例）采用固定效應模型進行薈萃分析，結果顯示，與標準抗栓相比，溶栓后接受早期抗栓治療的患者在90 d時良好預后的比例更高，差異有統計學意義（OR 1.41，95%CI 1.15～1.73，P＜0.01）（圖2）。

2.3 發表偏倚評價 對每個結局所納入的研究進行了漏斗圖分析，漏斗圖均未見明顯不對稱，說明本次薈萃分析存在發表偏倚的可能性較小（圖3）。

3 討論

本研究通過Meta分析發現，對于接受阿替普酶溶栓的急性缺血性卒中患者，溶栓后續早期抗栓治療與標準抗栓相比，并未提高癥狀性腦出血及死亡的發生率，且90 d預后良好的比例增高。

有研究報道，溶栓后患者血管再閉塞發生率為34%，且溶栓24 h內再閉塞率為70%[17-18]。其原因可能為溶栓后部分再通的血管內皮細胞受損，局部栓子尚未完全清除，甚至由于溶栓藥物本身導致體內纖溶系統失衡造成血小板活化聚集。另有部分研究顯示，血栓形成時纖維蛋白血栓結合了大量凝血酶，一旦血栓溶解就會引起反饋性激活，凝血酶大量被釋放，從而出現血栓溶解后的高凝血狀態，進一步導致血栓再形成，引起血管再閉塞。據此，部分研究者建議在溶栓后采取早期抗栓治療[19]。

為防止溶栓后血管再閉塞，國外相關學者針對急性缺血性卒中藥物治療在流行病學、病因及治療上進行分步、逐層研究試驗，以期尋找適合、恰當的治療方法，并提出早期抗凝治療。有研究顯示，早期抗凝治療后可有效改善患者90 d預后，從而使患者獲益[5，20]。但有些試驗研究亦顯示不理想結果。如阿司匹林早期治療阿替普酶溶栓的急性缺血性卒中患者（Antiplatelet therapy in combination with Rt-PA Thrombolysis in Ischemic Stroke，ARTIS）試驗，該研究被提前終止，因其溶栓后給予阿司匹林300 mg組不能改善患者預后反而增加癥狀性顱內出血風險[21]。分析其原因可能為對有溶栓適應證的患者未進一步篩選，導致癥狀性顱內出血并發癥增高，掩蓋了阿替普酶溶栓后早期應用阿司匹林所帶來的獲益。因此，臨床試驗和研究并不建議對存在溶栓后出血風險因素（溶栓前NIHSS評分較高、大面積梗死、CT顯示早期缺血性改變、血管再通延遲、心源性栓塞、多發微出血、高血糖、已給予抗栓藥物的預處理等）的患者采取早期抗栓治療[22]。

圖2 靜脈溶栓后早期抗栓與標準抗栓的安全性和有效性的薈萃分析

圖3 漏斗圖檢測發表偏倚

本研究所納入的11項研究大部分為前瞻性、非盲性試驗，其科學性更強，數據資料由歐美國家地區性數據庫提供，經漏斗圖篩查可避免選擇偏倚的情況，增強了結果的可信度。但仍存在一些局限性：個別研究抗凝治療的時機和方案的決策由不同的醫生個體化地制定，因此可能存在人為因素引起的結果偏倚；存在部分相關數據缺乏，可能會對結果產生一定影響，如年齡、性別等。

總之，隨著對腦血管疾病認識的提高，越來越多的急性缺血性卒中患者及早就診并容易接受溶栓治療，而溶栓的后續治療將會成為研究的重點及熱點。溶栓后個體化選擇早期抗栓治療，對目前指南推薦的標準抗栓治療是一種挑戰。本研究顯示，與標準抗栓相比，溶栓后接受早期抗栓治療的患者在90 d時良好預后的比例更高，但受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量、前瞻性研究加以驗證。

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