原發性腦出血超急性期血腫增長速度與臨床預后的關系研究

王文娟，陸菁菁，陳勝云，張佳，王玉，張曉麗，趙性泉，3

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是一項嚴重的公共衛生問題，急性期死亡率明顯高于缺血性卒中[1]。血腫擴大（hematoma growth，HG）是ICH患者早期神經功能惡化（early neurologic deterioration，END）、死亡及功能殘疾的獨立危險因素[2-3]。基線血腫體積是被證實的影響腦出血臨床預后的最重要的因素之一，但是因為ICH發病急性期會發生HG，因此，基線血腫體積對腦出血臨床預后的影響因為發病至基線頭影像學檢查時間（onsetto-imaging time，OIT）的不同而不同[4-5]。超急性期血腫增長速度（ultraearly hematoma growth，UHG）由基線血腫體積（ml）除以OIT（h）計算所得，近期研究表明UHG可作為HG及ICH臨床預后新的預測因素[6-9]。但是，尚沒有數據研究UHG與ICH發病后1年臨床預后的關系。本研究旨在研究UHG與發病后1年不良預后的關系，并進一步驗證UHG與HG及ICH早期臨床結局的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性、單中心、隊列登記研究。連續登記2014年9月-2016年8月在首都醫科大學附屬北京天壇醫院腦血管病中心就診的ICH患者。研究方案經過醫院倫理委員會批準，參加登記的患者或家屬簽署知情同意書。

入選標準：①根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）診斷標準進行診斷ICH，并經顱腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）確診[10]；②原發性ICH；③年齡18歲以上；④發病6 h內到院；⑤發?。?4±2）h復查頭CT；⑥完成90 d及1年隨訪。

排除標準：①繼發性ICH（包括血管畸形、動脈瘤、顱內腫瘤等導致的腦出血）和原發性腦室出血；②發病6 h后到達醫院；③發病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分＞2分；④患者及家屬拒絕簽署知情同意書；⑤失訪。

1.2 影像學數據收集和標準 患者到院后及發病（24±2）h均完成頭CT檢查，頭CT掃描厚度為幕上9 mm，幕下4.5 mm。根據CT，按照公式ABC/2計算血腫體積，其中A是血腫最大層面的血腫最長直徑，B為垂直于A的血腫最寬徑，C為血腫出現的層面的厚度之和[11]。按照基線血腫體積=10 ml為界值進行統計分析[6]。

根據CT上的出血部位分為腦葉出血、深部出血（包括基底節和丘腦）、小腦出血和腦干出血。出血破入腦室根據基線頭CT進行記錄。

UHG定義為基線血腫體積除OIT（ml/h），按照UHG=4.7 ml/h為界值，將患者分為兩組[6-7]。HG定義為發病24 h血腫體積較基線血腫體積增加＞33%或者血腫絕對量增加＞6 ml[12-13]。

影像學資料均由神經放射科醫生進行獨立判讀。

1.3 臨床數據收集 收集患者的人口學資料（如性別、年齡）；既往史：包括糖尿?。ㄌ悄虿∈坊蚴褂媒堤撬幬锸罚?，高血壓（高血壓病史或使用降壓藥物史），脂蛋白代謝紊亂（脂蛋白代謝紊亂病史或使用降脂藥物史），當前吸煙史，飲酒史[14]。收集既往用藥史（降壓、降糖、降脂、抗血小板治療及口服抗凝藥物治療等）。收集患者到院血壓、實驗室檢查指標。

登記患者神經功能缺損程度，根據美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分和格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Score，GCS）評分進行評價。

1.4 隨訪和臨床結局評估 由研究者在患者到院時對患者進行NIHSS評分和GCS評分。發病24 h記錄患者生存狀態并進行NIHSS評分。發病后90 d、1年對患者進行電話隨訪，獲得患者90 d與1年的mRS評分。

主要臨床結局為1年預后不良，定義為急性ICH發病后1年mRS＞2分。次要臨床結局為：①HG；②END，定義為發病24 h時NIHSS評分比基線NIHSS評分增加≥4分或者發病24 h內死亡；③90 d預后不良，定義為ICH發病后90 d mRS＞2分。

1.5 統計學分析 采用SAS 9.4統計軟件對數據進行分析。計量資料符合正態分布用（）表示，兩組間比較用獨立樣本t檢驗；計量資料不符合正態分布用中位數和四分位數間距表示，兩組間比較用秩和檢驗；計數資料用頻數及百分位數表示，組間比較用卡方檢驗。用多因素Logistic回歸模型分析UHG及基線血腫體積與臨床結局的關系。在單變量分析中，P＜0.2的變量均作為協變量帶入多變量分析。在多變量分析中關鍵協變量還包括年齡，性別，口服抗凝藥物治療，口服抗血小板治療，基線收縮壓，基線NIHSS評分，基線GCS評分，出血部位，出血破入腦室。采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有顯著性。計算UHG及基線血腫體積診斷臨床結局的靈敏度、特異度、陽性預測率（positive predictive value，PPV）、陰性預測率（negative predictive value，NPV），繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC）。

2 結果

研究期間共有1009例腦出血患者就診于首都醫科大學附屬北京天壇醫院。其中排除以下患者：①21例拒絕參加此研究；②121例繼發性ICH，14例原發性腦室出血；③471例發病6 h以后到達醫院，34例發病時間不確定；④123例無發病24 h頭CT，其中28例發病24 h內死亡，47例發病24 h內離院；⑤41例發病前mRS＞2分；⑥36例1年失訪。最終，符合入組和排除標準的共148例患者納入此研究。

2.1 基線特征 ICH患者的UHG中位數為5.3（2.3，12.9）ml/h。UHG＞4.7 ml/h組69例，UHG≤4.7 ml/h組79例。與UHG≤4.7 ml/h組比較，UHG＞4.7 ml/h組男性比例高（P＜0.001），到院NIHSS評分高（P=0.002），到院收縮壓（P=0.008）及舒張壓高（P=0.001），到院時間早（P＜0.001），基線血腫體積大（P＜0.001）（表1）。UHG＞4.7 ml/h組出血部位多位于腦葉（P=0.042），較少位于腦干（P＜0.001）。兩組深部和小腦出血比例無顯著差異。

OIT為2 h內的患者，UHG最高，HG發生率最高。隨著OIT的延長，UHG逐漸降低，HG發生率逐漸下降，基線血腫體積無顯著性變化（表2）。

2.2 U H G與臨床結局 本組患者H G發生率為42.7%，END發生率為9.5%，90 d預后不良為52.7%，1年預后不良為43.9%。UHG＞4.7 ml/h組90 d預后不良及1年預后不良發生率高于UHG≤4.7 ml/h組，差異有統計學意義（表1）。發生血腫擴大、END、90 d預后不良及1年預后不良的患者，UHG值高于對照組，差異有統計學意義（表3）。

多因素Logistic回歸分析UHG＞4.7 ml/h是1年不良預后的獨立危險因素，比值比（odds ratio，OR）為17.5，95%可信區間（confidence interval，CI）1.44～21.23，P=0.025。與1年不良預后相關的其他危險因素包括基線NIHSS評分（OR 1.36，95%CI 1.12～1.65，P=0.002），基線GCS評分（OR 1.52，95%CI 1.01～2.46，P=0.047）。UHG＞4.7 ml/h提高了基線血腫體積＞10 ml預測1年不良預后的特異度和NPV（表4）。

在此研究中UHG不是HG（OR 1.64，95%CI 0.82～3.30，P=0.166）及90 d不良預后（OR 0.82，95%CI 0.11～6.31，P=0.850）的獨立危險因素。90 d預后不良的危險因素包括年齡（OR 1.080，95%CI 1.003～1.17，P=0.042）和基線NIHSS評分（OR 1.58，95%CI 0.91～2.49，P=0.001）。

表1 腦出血患者按照超急性期血腫增長速度界值分組基線特征及臨床結局

3 討論

中國的ICH患者占卒中的17.1%～55.4%，比例高于西方國家[15-16]。中國國家卒中登記研究（China National Stroke Registry，CNSR）結果顯示，ICH患者占急性腦血管事件住院患者的23.1%，其中46%的ICH患者在發病1年后預后不良[17]。ICH的高致殘性給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔和精神負擔，旨在改善ICH患者預后的臨床研究一直在探索中。HG與END及長期臨床預后密切相關，被證實是影響ICH治療預后的獨立危險因素[13，18]。近年來，針對ICH急性期治療的研究，如急性期強化降壓治療、止血治療均以控制HG以達到改善ICH臨床預后為研究靶點[19-20]。計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）原始圖像中的點樣征對HG有良好的預測價值并日益受到重視[18]。但因為HG最常發生在ICH最初的24 h內，特別是6 h超急性期，CTA的完成受到時間窗、對造影劑過敏、腎功能受損等因素的影響，限制了其在中國ICH急性期的應用[21-22]。近期的幾項觀察性研究提出，UHG（對基線血腫體積進行OIT校正）可以作為一項簡單易行的HG及ICH臨床預后的預測指標[7-8]。2016年的一項研究以HG為主要觀察結局，計算UHG界值為4.7 ml/h，基線血腫體積界值為10 ml，結果顯示UHG＞4.7 ml/h是HG、END和90 d不良預后的獨立危險因素，并提高了基線血腫體積＞10 ml預測臨床結局的靈敏度和PPV[6]。最近的一項研究得出UHG預測HG的OR值為0.342（95%CI 0.123～0.954），得出與之不同的研究結果[9]。因此UHG對血腫擴大及ICH臨床預后的預測價值需要進一步探討。

在本項研究中，42.7%的患者發生HG。同樣以4.7 ml/h為UHG的界值，UHG＞4.7 ml/h的患者HG發生率高于UHG≤4.7 ml/h的患者，但差異沒有達到統計學意義。發生HG患者的UHG顯著高于未發生HG的患者，多因素分析中UHG并沒有成為HG的獨立危險因素，這可能與不同的研究納入的研究人群不同有關。發生END與未發生END的患者UHG無顯著性差異，可能是因為本研究中END的發生率低于之前的研究[6]。UHG對HG及由其導致的END的預測價值以及對UHG預測界值的確定，需要在更廣泛的ICH人群中繼續探討。

與之前的研究結果相似，在本研究中，發病后較早到醫院就診的ICH患者UHG較高[6]。這可能與UHG計算方法有關：作為分子的基線血腫體積與OIT無相關性，OIT越短，分母越小，因此UHG數值就越大。雖然在此研究中UHG不是HG的獨立危險因素，但是HG患者的UHG顯著高于無HG的患者。這提示，在ICH急性期針對預防HG的治療，如積極降壓治療、止血治療也存在治療時間窗，如發病后2 h內。如果盡早給予積極治療，可能更有利于預防HG并改善ICH臨床預后。

之前的研究中，UHG是90 d預后不良的獨立危險因素[6-8]。在本研究中，90 d預后不良患者UHG顯著高于預后良好患者。UHG＞4.7 ml/h的患者90 d預后不良發生率顯著高于UHG≤4.7 ml/h的患者。進行多因素校正后，UHG不是90 d預后不良的獨立危險因素，提示UHG對90 d預后的預測價值受到其他混雜因素的影響，如年齡和基線神經功能缺損程度。UHG對90 d臨床預后的預測價值需要在更大ICH人群中進一步探討。

表2 基線血腫體積、超急性期血腫增長速度和血腫擴大與腦出血發病到基線頭CT時間

表3 超急性期血腫增長速度、基線血腫體積與腦出血臨床結局

在本研究中，43.9%的ICH患者在發病后1年預后不良，這與來自中國國家卒中登記研究的研究結果相似[17]。1年預后不良的ICH患者UHG顯著高于預后良好的患者。除了代表ICH發病時疾病嚴重程度及功能殘疾程度的基線NIHSS評分及基線GCS評分，UHG＞4.7 ml/h也是不良預后的獨立危險因素。UHG＞4.7 ml/h的患者發病1年預后不良的危險性是UHG≤4.7 ml/h患者的17.5倍。與以往研究不同的是，UHG沒有提高基線血腫體積＞10 ml預測1年不良預后的靈敏度和PPV，而是提高了其預測的特異度和NPV。UHG聯合基線血腫體積有助于提高對1年預后不良的高?；颊哌M行早期識別，以持續監測病情變化并積極治療，改善ICH患者長期預后。本研究具有一定的局限性：首先，有36例患者發病1年時失訪。對失訪的患者進行基線特征分析：失訪人群的男性比例高于未失訪的研究人群（83.3% vs 65.3%，P=0.038）。其他基線特征（包括年齡，血腫體積，出血部位，出血破入腦室，基線NIHSS評分，基線血壓等）與本研究人群無顯著性差異。其次，本研究為單中心研究，需要更廣泛的ICH人群中對UHG在HG及臨床預后的預測價值進一步研究?？傊?，本研究結果表明，UHG是ICH發病后1年不良預后的獨立危險因素，這對于在發病早期選擇預后不良的高?；颊?，早期進行持續病情監測及積極治療，為旨在改善ICH患者長期預后的臨床研究選擇適宜的研究人群提供依據。

表4 超急性期血腫增長速度、基線血腫體積預測腦出血臨床結局的靈敏度、特異度、陽性預測率和陰性預測率

[1]VAN ASCH C J，LUITSE M J，RINKEL G J，et al. Incidence，case fatality，and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time，according to age，sex，and ethnic origin：A systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Neurol，2010，9（2）：167-176.

[2]CHANG G Y. Hematoma growth is a determinant of mortality and poor outcome after intracerebral hemorrhage[J]. Neurology，2007，68（6）：471-472.

[3]LEIRA R，DAVALOS A，SILVA Y，et al. Early neurologic deterioration in intracerebral hemorrhage：Predictors and associated factors[J]. Neurology，2004，63（3）：461-467.

[4]BRODERICK J P，BROTT T G，DULDNER J E，et al. Volume of intracerebral hemorrhage. A powerful and easy-to-use predictor of 30-day mortality[J].Stroke，1993，24（7）：987-993.

[5]HEMPHILL J C，BONOVICH D C，BESMERTIS L，et al. The ICH score：A simple，reliable grading scale for intracerebral hemorrhage[J]. Stroke，2001，32（4）：891-897.

[6]RODRIGUEZ-LUNA D，COSCOJUELA P，RUBIERA M，et al. Ultraearly hematoma growth in active intracerebral hemorrhage[J]. Neurology，2016，87（4）：357-364.

[7]RODRIGUEZ-LUNA D，RUBIERA M，RIBO M，et al. Ultraearly hematoma growth predicts poor outcome after acute intracerebral hemorrhage[J].Neurology，2011，77（17）：1599-1604.

[8]SATO S，ARIMA H，HIRAKAWA Y，et al. The speed of ultraearly hematoma growth in acute intracerebral hemorrhage[J]. Neurology，2014，83（24）：2232-2238.

[9]YU Z，MA L，ZHENG J，et al. Comparison of hematoma density heterogeneity and ultraearly hematoma growth in predicting hematoma expansion in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage[J/OL]. J Neurol Sci，2017，379：44-48.https：//doi.org/10.1016/j.jns.2017.05.049.

[10]World Health Organization. Stroke--1989.Recommendations on stroke prevention，diagnosis，and therapy. Report of the WHO task force on stroke and other cerebrovascular disorders[J/OL]. Stroke，1989，20：1407-1431. https：//doi.org/10.1161/01.STR.20.10.1407.

[11]KOTHARI R U，BROTT T，BRODERICK J P，et al.The ABCs of measuring intracerebral hemorrhage volumes[J]. Stroke，1996，27（8）：1304-1305.

[12]BROTT T，BRODERICK J，KOTHARI R，et al. Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage[J]. Stroke，1997，28（1）：1-5.

[13]MAYER S A. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral hemorrhage[J/OL]. Stroke，2007，38（2 Suppl）：763-767. https：//doi.org/10.1161/01.STR.0000254499.46122.22.

[14]WANG Y，CUI L，JI X，et al. The China National Stroke Registry for patients with acute cerebrovascular events：Design，rationale，and baseline patient characteristics[J]. Int J Stroke，2011，6（4）：355-361.

[15]YANG Q D，NIU Q，ZHOU Y H，et al. Incidence of cerebral hemorrhage in the Changsha community. A prospective study from 1986 to 2000[J]. Cerebrovasc Dis，2004，17（4）：303-313.

[16]ZHANG L F，YANG J，HONG Z，et al. Proportion of different subtypes of stroke in China[J]. Stroke，2003，34（9）：2091-2096.

[17]WANG W J，LU J J，WANG Y J，et al. Clinical characteristics，management，and functional outcomes in chinese patients within the first year after intracerebral hemorrhage：Analysis from China National Stroke Registry[J]. CNS Neurosci Ther，2012，18（9）：773-780.

[18]DEMCHUK A M，DOWLATSHAHI D，RODRIGUEZ-LUNA D，et al. Prediction of haematoma growth and outcome in patients with intracerebral haemorrhage using the CT-angiography spot sign（PREDICT）：A prospective observational study[J]. The Lancet Neurology，2012，11（4）：307-314.

[19]ANDERSON C S，HEELEY E，HUANG Y，et al.Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage[J]. N Engl J Med，2013，368（25）：2355-2365.

[20]MERETOJA A，CHURILOV L，CAMPBELL BC，et al. The spot sign and tranexamic acid on preventing ICH growth--AUStralasia Trial（STOPAUST）：Protocol of a phase II randomized，placebo-controlled，double-blind，multicenter trial[J]. Int J Stroke，2014，9（4）：519-524.

[21]KAZUI S，MINEMATSU K，YAMAMOTO H，et al. Predisposing factors to enlargement of spontaneous intracerebral hematoma[J]. Stroke，1997，28（12）：2370-2375.

[22]KAZUI S，NARITOMI H，YAMAMOTO H，et al. Enlargement of spontaneous intracerebral hemorrhage. Incidence and time course[J]. Stroke，1996，27（10）：1783-1787.