高危非致殘性缺血性腦血管事件的循證醫(yī)學治療

馬琳，陳瑋琪，荊京，王擁軍，王伊龍

非致殘性缺血性腦血管事件（non-disabling ischemic cerebrovascular events，NICE）包括短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、輕型缺血性卒中[美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）≤5分或者3分]、迅速緩解且未遺留殘疾的卒中。其中，高危非致殘性缺血性腦血管事件（high risk-NICE，HR-NICE）人群卒中復發(fā)風險高，如果能夠?qū)ζ溥M行積極的綜合管理和合適的藥物治療，可能會獲得較為理想的獲益。

1 高危非致殘性缺血性腦血管事件綜合管理系統(tǒng)

1.1 快速評估及早期干預的獲益 HR-NICE患者30 d內(nèi)卒中復發(fā)風險高達7%～12%，因此需要對HR-NICE患者進行優(yōu)先和快速處理，以避免卒中復發(fā)[1-2]。

在急救-TIA研究（Short-term Prognosis After Emergency Department Diagnosis of TIA，SOS-TIA）和早期控制卒中復發(fā)研究（Early Use of Existing Preventive Strategies for Stroke，EXPRESS）兩項TIA疾病管理研究中，通過建立HR-NICE門診讓患者接受專業(yè)卒中醫(yī)師的立即評價和治療，使TIA患者的90 d卒中發(fā)生率分別降至1.9%和2.1%[3-5]。同時EXPRESS研究的成本效益分析提示，快速評價可使患者住院天數(shù)降低4 d，每個患者可節(jié)約醫(yī)療支出624英鎊[6]。針對中、低危TIA患者住院治療和TIA專病門診的前瞻性前后隊列比較提示，兩種模式的卒中復發(fā)率無明顯差異，但門診醫(yī)療費用僅為住院的1/5[7]。因此，應對HR-NICE患者進行早期系統(tǒng)評估，建議患者在24 h內(nèi)完成臨床和影像檢查。

1.2 建立高危非致殘性缺血性腦血管事件專病管理系統(tǒng) HR-NICE的醫(yī)療服務診療模式包括：門診、急診、住院診療[8-9]。目前沒有隨機對照研究來評價HR-NICE患者接受住院診療是否可以獲得更大的益處。

HR-NICE診療指南推薦對于高危的TIA和小卒中患者應該在癥狀發(fā)生24 h時內(nèi)在專病門診中獲得快速評估和治療；中、低危的TIA患者應該在2～7 d內(nèi)在HR-NICE門診獲得進一步診治；對于存在同側(cè)顱內(nèi)外段血管狹窄＞50%或合并心房顫動的患者，3個月的卒中復發(fā)風險與高危患者相當，也需要及時評估和治療[10]。

1.2.1 住院診療 目前，有指南推薦HR-NICE人群盡快住院診療[11]。短期住院有許多優(yōu)點：①消除評估延遲，尤其適合認知功能障礙和行動不便的老年患者。②可以密切監(jiān)測病情變化，可及時靜脈溶栓治療。③可給予持續(xù)的心電監(jiān)測，如發(fā)現(xiàn)心電異常可及時進行相應處理。④對患者及家屬進行充分的卒中健康宣教[12]。然而，住院診療模式也具有相應的局限性：①需收治的患者數(shù)量將遠超地區(qū)醫(yī)療資源所能接受的能力。②住院費用較高且可能存在一些合并癥。③HR-NICE大部分患者癥狀穩(wěn)定，且只有部分患者存在卒中復發(fā)風險。因此，風險分層管理非常關(guān)鍵，低危的NICE患者可以預約并給予相應的二級預防藥物治療，回家觀察。

1.2.2 專病門診診療 SOS-TIA和EXPRESS研究顯示HR-NICE患者在卒中門診接受及早評價和治療是有效安全的[3-4]。在這兩項研究中，由家庭醫(yī)師或急救部門將疑似TIA的患者快速轉(zhuǎn)診至專業(yè)門診，在一周內(nèi)完成相關(guān)檢查，包括腦影像學、心電圖、頸部血管超聲等檢查。之后第二部分檢查包括頭磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）和心臟超聲。發(fā)病當天立即啟動抗栓治療。

這種基于立即專業(yè)評價和早期給予指南推薦的標準化TIA診療服務使早期卒中發(fā)生的風險降低了80%。上述研究證實門診診療模式是可行、安全、有效的，但仍然有些患者需要住院治療，建議收治至卒中單元，在具有卒中單元的醫(yī)院中設(shè)立TIA門診可能是一種改進卒中醫(yī)療服務的優(yōu)質(zhì)模式。

1.2.3 急診快速評估單元 鑒于當前醫(yī)療服務的需求和醫(yī)院人員配置的現(xiàn)狀，急診快速評估單元可能是一種可行的、具有良好成本效益的模式。

既往有研究將疑似TIA患者轉(zhuǎn)診至急診快速評估單元[13]，發(fā)現(xiàn)患者近期卒中風險顯著降低。同時，急診快速評估單元的患者可獲得更積極的二級預防藥物治療。然而，急診快速評估單元的醫(yī)療費用是專病門診的兩倍。

另一項研究在急診對疑似TIA的患者實施快速診斷策略[14]。快速診斷策略組的患者進入急診快速評估單元治療，如果患者出現(xiàn)復發(fā)癥狀、發(fā)現(xiàn)明顯頸動脈狹窄或者心源性栓子，則盡快安排住院。快速診斷策略組患者平均住院時間較短，平均費用較少，可為患者提供評估、快速分層管理和早期治療。具體疑似TIA的快速評價及分診流程見圖1。

2 高危非致殘性缺血性腦血管事件的抗血小板及抗凝治療

2.1 氯吡格雷 卒中/TIA快速評估以預防早期復發(fā)（Fast Assessment of Stroke and Transient ischaemic attack to prevent Early Recurrence，F(xiàn)ASTER）研究將392例發(fā)病24 h內(nèi)的TIA或小卒中患者隨機分為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療和阿司匹林單藥治療，比較患者90 d的臨床預后，結(jié)果顯示早期雙抗治療降低了卒中復發(fā)的絕對風險，且顱內(nèi)出血風險未顯著增加[15]。但該試驗因病例募集過慢而停止，而且未能得出確定性結(jié)論。

氯吡格雷在急性非致殘性腦血管病高危患者中的應用（Clopidogrel in Highrisk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究針對24 h內(nèi)發(fā)病的HR-NICE患者，比較氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療和單一阿司匹林治療的有效性及安全性，發(fā)現(xiàn)雙抗治療組90 d卒中復發(fā)風險減少32%，且兩組間出血事件發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，雙抗治療的獲益可持續(xù)一年[16-17]。但是由于納入的受試對象全部為中國人群，因此雙抗應用的全球化推廣仍受到質(zhì)疑。同期進行的輕型卒中和TIA患者抗血小板聚集研究（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke Trial，POINT）將在西方人群中驗證CHANCE研究結(jié)果[18]。

2.2 替格瑞洛 替格瑞洛為非前體藥物可直接發(fā)揮作用，不受個體基因差異影響，已被指南推薦用于心臟疾病。替格瑞洛對比阿司匹林治療急性缺血性卒中及TIA患者及其結(jié)局研究（Acute Stroke Or Transient IsChaemic Attack TReated with Aspirin or Ticagrelor and Patient OutcomES，SOCRATES）將急性缺血性卒中或TIA患者隨機給予替格瑞洛和阿司匹林90 d，比較兩組90 d內(nèi)嚴重心血管事件的有效性和安全性。SOCRATES研究的初步結(jié)果顯示，雖然替格瑞洛組心血管事件的發(fā)生率小于阿司匹林組，但沒有達到統(tǒng)計學意義。在安全性方面，與替格瑞洛已知的安全性數(shù)據(jù)一致。

圖1 可疑TIA急診評價及分診流程

在中國人群中，CYP2C19基因氯吡格雷弱代謝型的比例約50%，高于其他人種[19]。因此對中國HR-NICE患者的治療，需考慮到對氯吡格雷弱代謝者進行有效預防，選擇合適的治療方案。隨著SOCRATES研究和其他研究未來結(jié)果的公布，卒中的防治策略將進一步優(yōu)化。

2.3 抗凝治療

2.3.1 伴有非瓣膜性心房顫動患者的抗凝治療針對心源性HR-NICE人群的二級預防抗凝治療研究較少。歐洲心房顫動（European Atrial Fibrillation Trial，EAFT）研究指出，與安慰劑比較，華法林能顯著降低主要終點事件TIA和非致殘性卒中風險，年卒中風險從12%降低到4%。

2.3.2 動脈粥樣硬化性高危非致殘性缺血性腦血管事件的抗凝治療 可逆性缺血卒中預防試驗（Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial，SPIRIT）在動脈粥樣硬化性輕型卒中[改良rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分≤3分]患者中比較華法林與阿司匹林的有效性與安全性，證實給予國際標準化比值（international normalized ratio，INR）3.0～4.5的抗凝治療方案并不安全[20]。隨后進行的歐洲和澳大利亞可逆性缺血卒中預防試驗（European/Australasian Stroke Prevention in Reversibleque Ischemia Trial，ESPRIT）提示采用INR 2.0～3.0方案進行卒中的二級預防同樣不比阿司匹林總體治療效果更佳，抗凝治療的獲益被增加的出血風險所抵消[21-22]。華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈疾病研究（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease，WASID）的結(jié)果也提示，在伴有顱內(nèi)動脈狹窄的輕型卒中/TIA患者中應用中等強度華法林的安全性不及阿司匹林[23]。

總之，對于動脈粥樣硬化性輕型卒中和TIA患者，無論應用高強度或中強度華法林，安全性均相對較差，表現(xiàn)出來的獲益趨勢也因不良事件，特別是出血事件的增加而抵消[24]。

3 二級預防治療

對于HR-NICE患者來說，積極早期的危險因素防治，可能會帶來獲益。2016年公布的卒中后胰島素抵抗干預研究（Insulin Resistance Intervention after Stroke，IRIS）表明伴有胰島素抵抗患者的卒中發(fā)生風險顯著升高，且伴有胰島素抵抗的急性缺血性卒中患者溶栓后預后不良[25-31]。對于伴有胰島素抵抗的非糖尿病缺血性卒中/TIA患者，吡格列酮較安慰劑更有可能降低其卒中或心肌梗死的風險。該研究入組患者NIHSS評分較低，故有一定借鑒意義。然而該治療會出現(xiàn)體重增加、水腫以及骨折等風險，因此需個體化治療。

由于危險因素控制水平和醫(yī)療體系的不同，目前不同臨床試驗之間比較有很大的局限性。HR-NICE患者二級預防的方案仍需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)加以證實。

4 溶栓治療

約30%的缺血性卒中患者因癥狀輕微而從靜脈重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）治療中排除后出現(xiàn)不良結(jié)局[32]。這提示我們應重視對HR-NICE人群的評估和關(guān)注，以篩查可能從溶栓治療獲益的患者。

美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院卒中rt-PA研究（National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study）的一篇回顧性分析提示同安慰劑組相比，溶栓組表現(xiàn)出從靜脈rt-PA中獲益的趨勢，但由于例數(shù)較少，未能顯示統(tǒng)計學差異[33]。

國際卒中試驗-3（the third international stroke trial，IST-3）選取發(fā)病3 h內(nèi)、基線NIHSS評分≤5分的患者進行分析，顯示溶栓組存活和生活自理的比例顯著高于安慰劑組，但兩組結(jié)局良好的比例無顯著差別[34]。

通過對美國跟著指南走（Get With The Guideline，GWTG）登記數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進行回顧性分析，5910例發(fā)病4.5 h內(nèi)接受靜脈rt-PA溶栓治療的輕型卒中患者（NIHSS評分≤5分）中，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為1.8%，死亡率也較低，但出院時仍有將近30%的患者不能獨立行走或直接回家[35]。另一項多中心的卒中登記數(shù)據(jù)庫回顧分析選擇發(fā)病4.5 h內(nèi)NIHSS評分≤5分的急性缺血性卒中患者，入選1386例患者（194例靜脈溶栓），溶栓治療組卒中后3個月mRS 0～1分的比例顯著高于未溶栓組，癥狀性顱內(nèi)動脈出血的發(fā)生率高于未溶栓組，但未達到統(tǒng)計學意義[36]。

總體而言，多項回顧性分析顯示對HRNICE人群進行靜脈溶栓治療后出血風險并未提升，且存在獲益趨勢，但是目前缺乏針對HR-NICE的溶栓治療隨機對照研究來進行更為有力的證實，唯一在進行中的一個大規(guī)模隨機對照研究是阿替普酶用于輕型卒中的有效性和安全性研究（Study of the Efficacy and Safety of Alteplase in Patients With Mild Stroke，PRISMS），預計2018年8月完成全部病例入組及隨訪[37]。

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