長(zhǎng)期住院男性精神分裂癥患者甲狀腺激素和性激素水平及其影響因素*

高紅銳 高 慧 顧 燕 白麗娟 盛嘉玲 王 勇 陳 俊

精神分裂癥是一種常見(jiàn)的、病因尚未完全闡明的精神疾病，約占我國(guó)住院精神疾病患者的50%左右，慢性精神病患者的60%左右［1］。隨著對(duì)其病因、發(fā)病機(jī)制、治療和預(yù)后探索的不斷深入，神經(jīng)內(nèi)分泌與精神分裂癥的關(guān)系逐漸成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸、性腺軸的功能狀態(tài)研究報(bào)道不少，但結(jié)果不一。本研究對(duì)長(zhǎng)期服用抗精神病藥物的男性慢性精神分裂癥患者進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，了解其內(nèi)分泌功能調(diào)節(jié)的影響，并分析其原因，進(jìn)一步明確其在診療中的臨床意義。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 抽取2017年1～6月在上海市民政第一精神衛(wèi)生中心住院的慢性精神分裂癥男性患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國(guó)際疾病分類第10版（ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程≥5年，目前病情穩(wěn)定；（2）服用抗精神病藥物時(shí)間≥1年，均單一服用抗精神病藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有甲狀腺、垂體等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，以及服用鋰鹽等影響垂體性激素分泌的藥物，無(wú)嚴(yán)重酗酒和藥物濫用史。入組患者共118例，均為男性，年齡18～65歲，其中氯丙嗪組51例，氯氮平組67例。對(duì)照組為與入組患者年齡、性別相匹配的健康志愿者，共60例。本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)及患者家屬同意，全部簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 儀器與試劑 儀器為安圖A2000全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光酶免儀，試劑標(biāo)準(zhǔn)品和質(zhì)控品均為原裝產(chǎn)品，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.2.2 樣本檢測(cè)方法 所有入組患者及對(duì)照組志愿者于檢查當(dāng)天清晨6：30～7：00空腹抽取靜脈血4～5 ml，3 500 r／min離心 15 min，取血清檢測(cè)，所有標(biāo)本均無(wú)脂血及溶血。采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行以下測(cè)定，甲狀腺激素包括：血清促甲狀腺激素（TSH）、血清三碘甲狀腺素原氨酸（T3）、血清甲狀腺素（T4）、血清游離三碘甲狀腺素原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）。性激素包括：血清垂體泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睪酮（T）。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用單因素方差分析，組內(nèi)比較有意義者，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，并將研究組病程、年齡、首發(fā)年齡、服藥時(shí)長(zhǎng)、藥物種類等分別與其血清甲狀腺激素水平以及性激素水平進(jìn)行Pearson線性相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 氯丙嗪組和氯氮平組一般資料比較 氯丙嗪組與氯氮平組年齡、病程、服藥時(shí)長(zhǎng)、陽(yáng)性和陰性綜合征量表（PANSS）總分及各因子分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），氯丙嗪組首發(fā)年齡、服藥劑量（均折合為氯丙嗪量）均高于氯氮平組（P＜0.01）。見(jiàn)表1。對(duì)照組年齡平均（56.22±7.56）歲，三組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 三組血甲狀腺激素和性激素比較 三組FT4、T3、PRL、E2水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪組和氯氮平組FT4、T3、PRL水平高于對(duì)照組（P＜0.01），E2水平低于對(duì)照組（P＜0.01）；氯丙嗪組的PRL水平高于氯氮平組和對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 患者甲狀腺激素和性激素水平與一般資料相關(guān)分析 患者甲狀腺激素、性激素與病程、年齡、首發(fā)年齡、PANSS量表各因子分、服藥時(shí)長(zhǎng)的Pearson線性相關(guān)分析顯示：FT3與PANSS總分及陰性癥狀分、一般病理分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），F(xiàn)T4與年齡呈正相關(guān)（P＜0.05），T3與 PANSS陰性量表分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。E2與PANSS總分及陽(yáng)性癥狀分呈正相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表1 氯丙嗪組和氯氮平組一般資料比較（x±s）

表2 三組血清甲狀腺激素和性激素水平比較（x±s）

表3 患者甲狀腺激素和性激素水平與一般資料相關(guān)分析

3 討論

精神分裂癥是一組病因未明、反復(fù)發(fā)作、致殘率較高的精神疾病，其所繼發(fā)的內(nèi)分泌紊亂已為學(xué)界所關(guān)注的問(wèn)題。下丘腦-垂體-甲狀腺軸和下丘腦-垂體-性腺軸是人體最重要的內(nèi)分泌系統(tǒng)，甲狀腺與性腺同屬垂體支配。雖然目前對(duì)于精神分裂癥患者的甲狀腺激素與性激素研究較多，但對(duì)于神經(jīng)遞質(zhì)影響的研究結(jié)果并不一致。

在既往大部分的研究中，研究對(duì)象均為首發(fā)或經(jīng)過(guò)短期抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者，且以女性患者居多；而對(duì)于長(zhǎng)期住院、接受抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者甲狀腺激素與性激素相關(guān)研究鮮有報(bào)道。本研究選取了在民政精神病院系統(tǒng)中最為常見(jiàn)的患者人群為研究對(duì)象，入組的患者都具有病程長(zhǎng)、服藥時(shí)間長(zhǎng)、年齡偏大、慢性衰退等特點(diǎn)，希望藉此了解抗精神病藥物以及精神疾病對(duì)內(nèi)分泌軸的影響。

本研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期單一使用氯丙嗪與氯氮平治療的患者，其甲狀腺激素水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種藥物長(zhǎng)期治療對(duì)于男性慢性精神分裂癥患者的甲狀腺激素影響相近。但兩組FT4和T3水平均高于對(duì)照組。劉興高等［2］對(duì)590例精神分裂癥患者的研究中也顯示，有11.02%的患者T3水平高于健康對(duì)照，27.9%的患者T4水平高于健康對(duì)照。這與蔣彩霞等［3］的研究結(jié)論一致。游青青等［4］對(duì)陽(yáng)性和陰性精神分裂癥的研究結(jié)果顯示，陽(yáng)性癥狀組T3、T4、FT3、FT4均有升高，陰性癥狀組FT4水平升高顯著，這些都與本研究結(jié)論一致。究其原因，甲狀腺為人體最大的內(nèi)分泌腺體，而大腦是甲狀腺重要的靶器官，對(duì)自身甲狀腺功能還有調(diào)節(jié)作用，對(duì)甲狀腺激素的變化敏感，而甲狀腺功能又受到心理因素的影響［1］。精神分裂癥與生物、心理、社會(huì)等多種因素有關(guān)，本研究入組患者均為長(zhǎng)期住院藥物治療、殘留精神癥狀的群體，且由于長(zhǎng)期住院與外界接觸少，陰性癥狀明顯，這些患者機(jī)體的應(yīng)急性差、興奮性低。外周血中甲狀腺激素大部分與甲狀腺結(jié)合球蛋白結(jié)合，發(fā)揮生理作用的主要是FT4和FT3，血清中T4都是甲狀腺分泌，而T3絕大部分是T4在外周轉(zhuǎn)化而來(lái)，因此血清FT3、FT4能真實(shí)反映甲狀腺功能狀態(tài)［4］。張淑芬等［5］也認(rèn)為長(zhǎng)期住院患者隨著病情的穩(wěn)定，甲狀腺激素水平逐漸升高，可能與甲狀腺功能的自身調(diào)節(jié)作用或精神分裂癥的自身調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)T4與年齡呈正相關(guān)，這可能與患者年齡增長(zhǎng)等導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂有關(guān)，是慢性衰退期的表現(xiàn)。

本研究結(jié)果還顯示，患者的FT3與PANSS總分及陰性癥狀分、一般病理分呈負(fù)相關(guān)，T3與陰性癥狀分呈負(fù)相關(guān)。馬淑君等［6］和周曉亮等［7］的研究認(rèn)為，當(dāng)精神分裂癥患者以陰性癥狀為主，其甲狀腺功能減退，甲狀腺激素分泌減少；相反，當(dāng)精神癥狀活躍時(shí)，交感神經(jīng)興奮，神經(jīng)末梢釋放甲狀腺激素多。在本研究中，雖然T3水平高，陰性癥狀分值低，但與陽(yáng)性癥狀分并無(wú)相關(guān)性。究其原因，可能與本研究的對(duì)象為長(zhǎng)期住院、長(zhǎng)期與社會(huì)隔離、患者主動(dòng)性較差、疾病本身的自我應(yīng)急調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。因此，本研究結(jié)果的差異可能與納入患者所處的精神狀態(tài)和治療結(jié)局相關(guān)，但詳細(xì)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

本研究的性激素水平檢測(cè)結(jié)果顯示，氯丙嗪組和氯氮平組的PRL水平高于對(duì)照組，Halbreich U等［8］和余生林等［9］認(rèn)為，目前大多數(shù)抗精神病藥是通過(guò)阻斷神經(jīng)遞質(zhì)受體而發(fā)揮作用，同時(shí)通過(guò)反饋機(jī)制影響下丘腦-垂體-性腺軸，特別對(duì)下丘腦結(jié)節(jié)-漏斗部多巴胺（DA）神經(jīng)元有相對(duì)較高的選擇性作用［10］，導(dǎo)致DA神經(jīng)元功能降低，進(jìn)而抑制PRL受體，導(dǎo)致PRL分泌增多［11］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪組的PRL水平高于氯氮平組（P＜0.01），這可能與其藥理學(xué)機(jī)制相關(guān)。雖然兩種抗精神病藥物均有阻斷結(jié)節(jié)漏斗D2通路的作用，都能引起高催乳素血癥。但氯丙嗪與D2受體的占有率為80%，高于氯氮平與 D2受體的占有率（65%）。按照Kapur（2001）提出的快速解離假說(shuō)，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，氯氮平與D2受體結(jié)合后又快速解離，因此快解離藥物氯氮平很少影響內(nèi)源性多巴胺的生理性傳遞，對(duì)催乳素影響較氯丙嗪?。?］。

本研究還顯示，氯丙嗪組與氯氮平組的E2水平低于對(duì)照組，但氯丙嗪與氯氮平兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與袁秀霞等［12］和高帥等［13］的研究結(jié)果一致?；颊哐錏2水平在治療前后均偏低，表明精神分裂癥患者低E2水平可能與疾病自身相關(guān)，并且不隨臨床癥狀改善而恢復(fù)正常［14］。本研究對(duì)象為慢性精神分裂癥患者也顯示出低E2水平，因此低雌激素水平可能是精神分裂癥的屬性標(biāo)志，貫穿于疾病的全過(guò)程。E2與PANSS總分及陽(yáng)性癥狀分均呈正相關(guān)。而袁秀霞等［12］的研究結(jié)果顯示，E2與PANSS總分和陰性癥狀呈正相關(guān)。究其原因，可能其研究對(duì)象為首發(fā)精神分裂癥患者，而本研究納入對(duì)象為長(zhǎng)期住院患者，可能與長(zhǎng)期藥物治療以及長(zhǎng)期住院導(dǎo)致主動(dòng)性缺失等因素有關(guān)。

本研究在研究人群的選擇有著一些民政醫(yī)院特點(diǎn)方面的限制，因?yàn)楸狙芯克〉难芯繉?duì)象均為長(zhǎng)期住院的男性患者，沒(méi)有納入女性患者。本研究共入組患者118例，樣本量少，其結(jié)果解釋受到了局限。下一步可繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，收集女性患者的資料以進(jìn)一步加以驗(yàn)證。

綜上所述，接受氯丙嗪或氯氮平長(zhǎng)期住院治療的精神分裂癥患者甲狀腺激素FT4、T3水平升高，說(shuō)明經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期治療的患者存在甲狀腺功能紊亂，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究?；颊叩腜RL升高，可能和藥物治療有關(guān)。E2水平低于對(duì)照組，故低E2水平可能是精神分裂癥的屬性標(biāo)志。由此可見(jiàn)，精神分裂癥患者的遠(yuǎn)期預(yù)后與多種因素有關(guān)，關(guān)聯(lián)因素及其機(jī)制可能非常復(fù)雜。

［1］ 沈漁邨.精神病學(xué)［M］.5版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：503，830-831.

［2］ 劉興高，成平.甲狀腺激素水平與精神分裂癥的相關(guān)性［J］.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2015，36（18）：2740-2741.

［3］ 蔣彩霞，唐英.住院精神分裂癥患者治療前后甲狀腺功能觀察［J］.中國(guó)血液流變學(xué)雜志，2003，13（4）：384-385.

［4］ 游青青，楊宇，陳廣陽(yáng)，等，精神分裂癥患者血清甲狀腺激素的研究［J］.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與臨床，2017，28（1）：14-15.

［5］ 張淑芬，蘭光華.首發(fā)和長(zhǎng)期住院精神分裂癥患者甲狀腺激素水平的比較［J］.中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2015，27（20）：209-210.

［6］ 馬淑君，吳志杰，林莉冰，等.伴甲狀腺激素異常的精神分裂癥患者臨床特征分析［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14（23）：37-39.

［7］ 周曉亮，張靜，黃勁松.不同癥狀精神分裂癥患者治療前后甲狀腺激素水平的影響研究［J］.中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2017，18（5）：388-390.

［8］ Halbreich U，Kinon BJ，Gilmore JA，et al.Elevated prolactin levels in patients with schizophrenia：mechanisms and related adverse effects［J］.Psychoneuroendocrinology，2003，28：53-67.

［9］ 余生林，鄭英君，任建娟，等.精神分裂癥患者血清性激素水平及其與臨床特征的相關(guān)性［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2014，24（1）：47-48.

［10］ 陳海支，夏青春，那萬(wàn)秋，等.利培酮對(duì)女性精神分裂癥患者性激素的影響［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30（10）：1291-1292.

［11］ 陳英，朱建宏，沈德華，等.精神分裂癥患者甲狀腺激素和性激素變化以及對(duì)藥物的反應(yīng)［J］.國(guó)際精神病學(xué)雜志，2015，42（2）：32-35.

［12］ 袁秀霞，朱琦玥，梁懷斌，等.首發(fā)未用藥精神分裂癥患者血清性激素與精神癥狀及認(rèn)知功能的關(guān)系［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（27）：2158-2159.

［13］ 高帥，郭軼，徐芙蓉，等.精神分裂癥患者血清激素水平與其精神癥狀和智商的相關(guān)研究［J］.江西醫(yī)藥，2016，51（7）：698-699.

［14］ 韓重陽(yáng)，孫靜.性激素與精神分裂癥［J］.臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2015，25（4）：279-280.