阿帕替尼聯合化療治療中國人群晚期胃癌的Meta分析

鄒莉 陸玉峰

胃癌是中國常見的腫瘤之一[1]。阿帕替尼能夠特異性選擇并抑制血管內皮生長因子受體2（VEGFR-2）[2]，其治療晚期胃癌取得了較為滿意的效果[3]。本研究擬對阿帕替尼聯合化療對比單純化療治療晚期胃癌的文獻進行循證評價，為臨床應用作參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

納入標準：公開發表的隨機對照試驗（RCT）。研究對象：經病理確診的中國晚期胃癌患者；ECOG評分為0～2分；相關檢查未見明顯異常。干預措施：對照組：常規化療，觀察組：阿帕替尼聯合常規化療。結局指標：ORR、DCR及治療相關不良反應。排除標準：非RCT研究；綜述性及重復發表的文獻；接受其他抗腫瘤治療；伴有其他惡性腫瘤患者或腦轉移患者；其他未能控制或嚴重內科疾病患者。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普數據庫及萬方數據庫、Cochrane Library、Pubmed、Embase等。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，檢索詞包括：“胃癌”、“晚期胃癌”、“化療”、“阿帕替尼”、“艾坦”、“gastric cancer”、“advanced gastric cancer”、“chemotherapy”和“apatinib”等。

1.3 質量評價與資料提取

采用Jadad評分的方法進行治療評價，評分≥3分認為研究質量較高。由2位研究者獨立檢索文獻，然后對文獻進行評價。提取信息主要包括題目、作者、發表日期、病理類型、干預措施、結局指標。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用比值比（Odds ratio，OR）為效應量，各效應量以95%置信區間（confidence interval，CI）表示。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索詞查找后共檢出相關文章323篇，通過閱讀題目及摘要，排除293篇，再通過閱讀全文，排除14篇。最終總共納入16篇文獻[4-19]，共895例患者。

2.2 療效及不良反應評價

2.2.1 ORR 15項研究[4-6,8-19]報道了ORR，各研究間不存在異質性（P=0.80，I2=0%），采用固定效應模型進行分析。結果顯示，觀察組ORR高于對照組（OR=2.03，95%CI：1.50-2.73，P＜0.00001）。見圖1。

2.2.2 DCR、主要不良反應及生活質量改善 15項研究報道了DCR[4-6,8-19]，9項研究報道了高血壓[4-6,11-12,16-19]，7項研究報道了蛋白尿[4-6,11,17-19]，5項研究報道了生活質量的改善[6,11,16,18,20]，表1。

3 討論

在我國，晚期胃癌患者主要的治療手段是化療。甲磺酸阿帕替尼片是我國自主研發的新一代小分子VEGFR2 TKIs，化學名稱為N-[4-(氰基環戊基)苯基][2-[(4-吡啶甲基)氨基](3-吡啶)]甲酰胺甲磺酸鹽。阿帕替尼的主要作用機制是競爭性地結合VEGFR2 胞內酪氨酸ATP結合位點，高度選擇性地抑制VEGFR2的磷酸化及其酪氨酸激酶活性，阻斷 VEGF-VEGFR信號通路的傳導，高效、靶向性抑制腫瘤血管形成。阿帕替尼還能同時抑制Ret、c-Kit及c-Src等激酶的活性，抗腫瘤譜廣泛，能多效的發揮作用[2]。可明顯改善臨床二線治療失敗的胃癌患者生存結局[20]。

本研究結果顯示，阿帕替尼聯合化療較單純化療治療晚期胃癌的患者在ORR及DCR方面顯示了一定的優勢；不良反應方面，阿帕替尼的聯合使用可能會增加患者高血壓及蛋白尿的發生率。高血壓的發生可能與抗血管生成藥物抑制血管內皮生長，使作用于血管平滑肌的NO釋放減少，引發血管收縮，進一步引起高血壓[21]。而蛋白尿的發生可能與血管通透性的調節有關[22]。其他常見的不良反應包括手足反應、出血、腹瀉、乏力、感染等均未有統計學意義。此外，本研究發現阿帕替尼聯合化療能夠改善患者生活質量。

圖1 ORR比較森林圖

表1 DCR、主要不良反應及生活質量改善

本研究的局限性：（1）目前關于阿帕替尼對比傳統化療臨床數據尚不充分，缺乏大樣本臨床數據對OS及PFS的評估。（2）本研究納入的臨床研究均未說明隨機方法和盲法，不能排除存在選擇偏倚和測量偏倚的可能性。

綜上所述，阿帕替尼聯合化療治療晚期胃癌在ORR和DCR方面具有優勢，安全性方面，阿帕替尼的加入增加了高血壓及蛋白尿的發生率，但其他不良反應均較輕，因此可作為臨床方案的選擇之一。

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