抗腫瘤藥物的研究進展和發展前景

石瑛

摘 要：綜述和分析了近年來抗腫瘤藥物的研究進展和發展前景。包括細胞毒類抗腫瘤藥物、天然抗腫瘤藥物、靶向抗腫瘤藥物、抗代謝抗腫瘤藥物及其他抗腫瘤藥物。

關鍵詞：抗腫瘤藥物；研究與發展前景

腫瘤（癌癥）的發病率正在不斷地上升，嚴重危害了人類的健康。根據世界衛生組織WHO統計，2015年全球死于癌癥的患者達1100萬人[1]。藥物治療在惡性腫瘤的療法中占有重要地位。今年，在抗腫瘤藥物的研究上，已取得了重大發展，并成為目前國內外關注研究的熱點。

1 細胞毒類抗腫瘤藥物

1.1 烷化劑

曲貝替定（Trabectedin）是首個海洋來源抗腫瘤藥，為在海鞘中提取的四氫喹啉類生物堿的半合成品。除了可阻滯腫瘤細胞在G1/G2周期的分化外，還可抑制血管內皮細胞生長因子（VEGF）的分泌及VEGF受體（VEGFR）-1的表達。2004年，其在歐、美已被指定為治療急性淋巴母細胞白血病、軟組織肉瘤和卵巢癌的孤兒藥。2007年，EMEA正式批準其用于進展型軟組織肉瘤的二線治療。

1.2 拓撲異構酶抑制劑

由于腫瘤細胞具有快速增殖的特性，其拓撲異構酶的含量及活性遠遠高于正常體細胞，因此抑制拓撲異構酶活性就能起到阻止腫瘤細胞快速增殖，進而殺死腫瘤細胞的作用。拓撲異構酶已成為個公認的抗癌藥物的作用靶點，拓撲異構酶Ⅰ抑制劑已成為高選擇性抗腫瘤藥物研究的一個主攻方向[2]。

1.3 鉑類抗腫瘤藥

非經典鉑絡合物已成為當前鉑類抗腫瘤新藥的一個研究熱點。由于這類絡合物的體內作用機制與順鉑和碳鉑存在較大差異，因此極有希望獲得抗腫瘤活性尤其是在耐藥性上優于現有鉑類藥物的新型鉑絡合物。賽特鉑（Satraplatin）系具環己基氨結構的第3代鉑絡合物抗腫瘤藥。口服給藥吸收良好，療效與順鉑、卡鉑相近，與順鉑無交叉耐藥性。

2 天然抗腫瘤藥物

2.1 植物生物堿類

大量研究發現，天然植物中的生物堿（alkaloid）具有明顯的抗腫瘤功效。喜樹堿是從珙桐科植物喜樹提取的一種喹啉生物堿，作用于DNA拓撲異構酶Ⅰ，特異性地抑制DNA拓撲異構酶Ⅰ的活性，從而干擾DNA的結構和功能，使DNA鏈斷裂，產生積聚，以致癌細胞停止分裂而死亡。三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿[3]可抑制hTERTmRNA轉錄和端粒酶活性誘導HL-60細胞凋亡。其主要用于急、慢性粒細胞白血病、單核細胞白血病、惡性淋巴瘤、真性紅細胞增多癥及早幼粒細胞白血病及絨毛膜癌等。

2.2 香豆素類抗腫瘤藥物

香豆素（coumarin）是一類具有苯并α吡喃酮母核天然產物的總稱，在結構上可以看成是順式鄰羥基桂皮酸脫水而形成的內酯類化合物。韓建勛等[4]在實驗中發現低分化型黏液表皮樣癌MEC-1細胞對8-MOP較敏感，提示可嘗試用8-MOP治療低分化型黏液表皮樣癌。

2.3 中藥多糖類抗腫瘤藥物

多糖廣泛存在于動物細胞膜、植物和微生物細胞壁中，是一類天然高分子化合物，它是由醛糖或酮糖通過苷鍵連接在一起的多聚物，是構成生命的四大基本物質之一。某些中藥多糖不僅能抑制腫瘤生長，而且還能誘導其向成熟方向分化。戴偉娟等[5]實驗證明無花果多糖對小鼠移植性腫瘤S180和EAC實體瘤的生長均有顯著抑制作用，兩批實驗結果基本一致，抑瘤率均大于39%。

3 靶向抗腫瘤藥物

3.1 酪氨酸激酶抑制劑

蛋白酪氨酸激酶（PTK）是多種腫瘤最常見的生長因子受體，抑制其活性可破壞腫瘤細胞的信號傳導，抑制腫瘤細胞增殖和新生血管形成，而對正常細胞影響較小。以PTK為靶點的單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是近年抗腫瘤藥研究的熱點。2005年后TKI制劑不斷上市，且多靶點藥已成為新的研究方向。

3.2 血管內皮細胞增殖抑制劑

恩度（Endostatin）是全球首個血管內皮抑制素藥。通過抑制形成血管的內皮細胞的遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，可阻滯腫瘤細胞的營養供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移目的。目前，CombretastatinA-4phosphate（CA4P）正在甲狀腺癌的Ⅲ期臨床研究。

3.3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種Ser/Thr激酶，屬于PIKK超家族，對調節細胞周期、蛋白質合成等具有重要作用，與多種腫瘤的發生、發展密切相關。mTOR已成為腫瘤治療的熱門靶點。第1個上市的mTOR抑制劑是Temsirolimus（惠氏公司），2007年通過美國FDA和EMEA批準用于治療腎細胞癌。

4 抗代謝抗腫瘤藥物

抗代謝物是應用代謝拮抗原理設計的，在結構上與代謝物類似，一般是將正常代謝物的結構生物作細小改變，例如將代謝物結構中的-H換為-F或-CH3；將-OH換為-SH或-NH2。抗代謝抗腫瘤藥按作用原理分為嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物葉酸拮抗物[6]。對氟尿嘧啶進行結構改造，發展了一些氟尿嘧啶衍生物用于臨床，例如替加氟（Tegafur，呋氟尿嘧啶）、卡莫氟（Carmofur）等，二者均為氟尿嘧啶的前體藥轉為氟尿嘧啶發揮抗癌作用，不良反應較輕[7]。

5 其他新型抗腫瘤藥物

近年來隨著抗腫瘤藥物的研究不斷深入，大量新型抗腫瘤藥物的研究取得突破性進展，如促進惡性細胞向成熟分化的抗癌藥物分化誘導劑。TNF是主要藥物之一，可誘導某些腫瘤細胞凋亡來抑制癌細胞增生。基因調節藥物（反義藥物）、利用單抗作為治療劑或利用單抗作為特異性載體制成導向藥物（免疫偶聯物）的單克隆抗體藥物、腫瘤耐藥逆轉劑等。

6 發展前景

近年來，全球抗腫瘤藥研發取得了長足進步，在抗腫瘤藥的研發領域異常活躍，在研藥物類別多樣，其中分子靶向抗腫瘤藥的研發占主導地位。但仍需清楚地認識到：首先，腫瘤發病機制尚未完全闡明，抗腫瘤藥單藥療效并未提高（<30%）；其次，腫瘤耐藥問題仍是目前l臨床治療失敗的主要原因之一，多藥耐藥性機制還有待于進一步明確；最后，靶向抗腫瘤藥長期應用帶來的耐藥問題和對機體的影響也值得探究。總體來看，隨著腫瘤發生機制的逐步揭示，相信特異性針對腫瘤細胞的藥物將不斷上市，腫瘤患者的生存質量將顯著提高，甚至長期帶瘤生存也成為可能，腫瘤完全可能作為一種可控的慢性病，與機體長期和平共處。

參考文獻

[1]Media Center. Cancer，World Health Organization，2016，2[EB/OL]. http：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/

[2]鄭曉克.抗腫瘤藥物的研究進展[J].中山大學研究生學刊（自然科 學、醫學版），2008，29（4）：7-12.

[3]林茂芳，孟小莉.高三尖杉酯堿誘導白血病細胞凋亡與人端粒酶逆轉錄酶及端粒酶的關系[J].上海醫學，2003，26（6）：285-288.

[4]韓建勛，吳軍正，李焰，等.8-甲氧基補骨脂素對粘液表皮樣癌細胞的抑制作用[J].實用口腔醫學雜志，1998，14（4）：286-28.

[5]戴偉娟，司端運，辛勤，等.無花果多糖預防性給藥對荷瘤小鼠的影響[J].中成藥，2001，23（10）：740.

[6]史耕先，李嗣英.潘生丁增強抗代謝藥物抗腫瘤作用的研究進展[J].國際腫瘤學雜志，1992，（05）：267-270.

[7]劉永輝，李公春，崔嬌嬌.5-氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物的研究進展[J].河北化工，2008，31（9）：9-14.