過敏性紫癜患兒發(fā)生并發(fā)癥預測指標

曾澤英 劉燁 陳智荷 范麗 崔玉霞 周浩

貴州省人民醫(yī)院1體檢中心，2耳鼻喉科，3兒科（貴陽550002）

過敏性紫癜（henoch?schonlein purpura，HSP）是兒童期常見的系統(tǒng)性小血管炎，其病理以白細胞破碎性血管炎和IgA免疫復合物沉積為主要特征，以非血小板減少性紫癜、關(guān)節(jié)腫痛、腹痛、胃腸道出血及腎臟受累為主要臨床表現(xiàn)，通常情況下，HSP患兒預后良好，但仍有部分患兒出現(xiàn)胃腸道出血、腎臟受累等嚴重并發(fā)癥［1］。研究顯示HSP患兒并發(fā)癥的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療可改善預后［2-3］，然而，迄今為止，尚缺乏對HSP患兒并發(fā)癥進行早期預測的可靠指標。

文獻報道與兒童HSP臨床癥狀嚴重程度相關(guān)的實驗室指標主要有：白細胞總數(shù)、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、平均血小板容積（MPV）、D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）、CRP等［4-5］。目前，針對HSP患兒預測并發(fā)癥指標的研究主要為國外文獻報道，如國外有文獻報道NLR＞3.8對預測HSP患兒出現(xiàn)胃腸道并發(fā)癥的特異度及敏感度均＞80%［6］。國內(nèi)同類研究有限，筆者以“以過敏性紫癜”、“并發(fā)癥”、“胃腸道癥狀”、“紫癜性腎炎”、“預測”作為關(guān)鍵詞檢索萬方、知網(wǎng)、維普中文三大數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)僅有魏雯等［7］報道NLR＞2.4可作為早期預測患兒紫癜性腎炎并發(fā)癥的指標，但其靈敏度和特異度尚不清楚。因此，在我國兒童人群中進行HSP患兒并發(fā)癥早期預測指標的研究有其必要性。

因此，本研究通過回顧性分析貴州省人醫(yī)院兒科2016年3月1日至2017年3月31日期間住院的過敏性紫癜患兒的臨床資料，包括常規(guī)的血液學指標。使用受試者工作曲線（ROC）和約登指數(shù)探討對HSP患兒出現(xiàn)并發(fā)癥的最佳預測指標及其預測值。預期結(jié)果將為HSP患兒早期干預和治療提供重要的實驗數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 2016年3月1日至2017年3月31日期間貴州省人醫(yī)院所有符合第八版兒科學關(guān)于過敏性紫癜診斷標準的患兒，診斷標準：反復出現(xiàn)皮膚紫癜，多見于四肢及臀部，呈對稱分布，伸側(cè)較多，分批出現(xiàn)，面部及軀干較少。典型的皮疹為初始為紫紅色斑丘疹，高出皮面，壓之不褪色，數(shù)日后轉(zhuǎn)為暗紫色，最終呈棕褐色逐漸消退。出現(xiàn)腹痛、嘔吐，則診斷合并胃腸道癥狀，如出現(xiàn)嘔血、便血，或雖未見明顯嘔血或便血，但大便隱血實驗陽性則診斷合并胃腸道出血。尿常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)紅細胞、蛋白、管型，重癥可見肉眼血尿，則診斷合并腎臟損害［8］。

1.1.2 排除標準 發(fā)病前已明確有胃炎、消化道出血、炎癥性腸病、腎炎、腎病綜合癥、慢性腎病、結(jié)締組織疾病、心血管疾病、哮喘、過敏性鼻炎、糖尿病的患兒不納入研究。

1.2 分組和資料收集 納入研究對象分為4組：（1）單純過敏性紫癜組；（2）過敏性紫癜合并胃腸道癥狀（腹痛和或出血）組；（3）過敏性紫癜合并腎臟損害患組；（4）過敏性紫癜同時合并胃腸道出血和腎臟損害組。按照ICD?10的疾病編碼以“過敏性紫癜、紫癜性腎炎”作為關(guān)鍵詞在醫(yī)院的HIS系統(tǒng)進行搜索，收集所有符合納入標準的患兒的基本信息，入院首次血常規(guī)、CRP、凝血機制、大便常規(guī)+隱血等資料。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件進行統(tǒng)計學分析。連續(xù)變量如年齡、住院時間，以均數(shù)±標準差表示。實驗室數(shù)據(jù)：白細胞、血小板、血紅蛋白、NLR等非正態(tài)分布數(shù)據(jù)，以四分位間距表示。分類變量以百分比表示。年齡、住院時間的組間比較采用方差分析（AVONA），性別的組間比較采用卡方檢驗，實驗室指標的組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗-Kruskal?Walis檢驗，為了評估不同指標預測HSP患兒并發(fā)癥發(fā)生的價值，繪制受試者特征工作曲線（ROC）并計算曲線形面積，根據(jù)約登指數(shù)計算最佳切點值。顯著性水準設(shè)為0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般的人口信息學 共有136例患兒符合納入標準，其中男84例（61.8%），女52例，平均（8.0±2.9）歲。其中單純HSP組46例，男26例（56.5%），HSP合并胃腸道出血組38例，男28例（73.7%），HSP合并腎臟損害組20例，男11例（55%），HSP合并胃腸道出血和腎臟損害組32例，男19例（59.4%）。

2.2 實驗室檢測與病程 納入研究的4組之間的性別構(gòu)成無明顯差異（P＞0.05），年齡具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），發(fā)生并發(fā)癥患兒的年齡大于單純HSP組，合并腎臟損害組患兒年齡最大。發(fā)生并發(fā)癥組患兒的住院時間更長。入院首次血液學指標中：白細胞、血小板、中性粒細胞絕對值、中性粒細胞與淋巴細胞比值、CRP在各組間具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），發(fā)生并發(fā)癥組，尤其是合并有胃腸道癥狀組患兒的相關(guān)指標值要明顯高于其他3組，單純合并腎臟組相關(guān)指標與單純HSP比較無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

2.3 預測并發(fā)癥的最佳預測指標及切點值 在各組間具有統(tǒng)計學差異的常用指標中，考慮到白細胞、中性粒細胞、CRP、NLR均為感染相關(guān)指標，我們選取代表感染指標中的CRP、NLR兩個指標和血小板繪制ROC曲線（圖1），并計算曲線下面積和95%的可信區(qū)間。CRP的曲線下面積為70.1%（95%CI：0.586～0.815）；NLR 的曲線下面積為66.0%（95%CI：0.541～0.78）；PLT的曲線下面積為60.0%（95%CI：0.476～ 0.724）。根據(jù)約登指數(shù)獲得最大靈敏度和特異度之和時確定3個指標的最佳切點值：CRP取值6.5時（正常值為＜5 mg/L），靈敏度為71.1%，特異度為61%；NLR取值2.0，靈敏度為63.2%，特異度為61%；PLT取值360時，靈敏度為60.5%，特異度為57%。從ROC曲線下面積、特異度、靈敏度指發(fā)現(xiàn)CRP預測HSP患兒發(fā)生胃腸道不良癥狀的價值最高、NLR次之。

3 討論

早期發(fā)現(xiàn)HSP患兒并發(fā)癥并進行早期干預，可改善其預后、提高生存質(zhì)量、減輕疾病負擔。本研究通過進行回顧性分析HSP患兒的臨床資料及常規(guī)的血液學檢查，發(fā)現(xiàn)CRP可作為預測HSP患兒出現(xiàn)胃腸道并發(fā)癥的指標，早期評估CRP水平對于判斷HSP患兒預后具有一定的臨床意義。

表1 4組患兒臨床特征組間比較Tab.1 Differences of clinical features among the four groups ±s

表1 4組患兒臨床特征組間比較Tab.1 Differences of clinical features among the four groups ±s

注：*P＜0.05，四組之間進行比較；IQR：四分位間距

變量基本信息年齡（歲）男［n（%）］女［n（%）］實驗指標（IQR）WBC（× 109）HGB（g/L）PLT（× 109）N（× 109）L（× 109）N/L比值D-二聚體FBG PT（s）APTT（s）CRP（mg/L）住院時間（d）單純紫癜（n=46）7.1±2.1 26（56.5）20（43.5）8.7（6.8，11.9）125.5（114.8，138.8）355.0（271.0，399.0）5.4（3.5，7.0）2.8（2.5，3.6）1.7（1.2，2.7）1.5（0.7，3.6）3.2（2.6，3.8）12.0（11.1，12.8）32.2（26.8，37.0）3.5（1.0，9.0）7.7±3.3 HSP+胃腸道癥狀（n=38）8.3±2.9 28（73.7）10（26.3）11.0（8.5，14.4）129.5（125.0，142.2）373.5（290.5，501.9）7.7（4.9，10.1）2.6（1.7，3.8）2.9（1.6，5.4）4.4（1.5，6.4）3.3（2.5，3.7）11.6（11.1，12.2）27.6（26.5，30.6）11.5（3.8，21）10.7±5.2 HSP+腎臟受累（n=20）9.3±3.3 11（55）9（45）9.1（6.8，11.5）134.8（123.0，142.0）266.0（221.0 ～ 328.0）5.1（3.5，7.5）2.5（2.3，2.7）1.5（1.2，3.5）0.6（0.3，1.1）2.7（2.4，3.0）11.7（10.4，12.2）31.3（24.8，35.1）1.1（0.2，2.9）9.7±4.0 HSP+胃腸道和腎臟受累（n=32）8.2±2.8 19（59.4）13（40.6）13.4（8.8，17.8）131.2（113.4，138）366.1（247.0，473.0）9.2（5.3，14.0）2.7（1.8，3.4）3.1（2.2，6.5）2.6（1.8，6.0）3.3（2.6，3.7）11.1（10.7，11.8）29.9（25.8，33.2）7.7（2.7，24.1）12.3±7.0 P值0.012*0.344 0.003*0.188 0.012*0.001*0.769 0.001*0.292 0.334 0.377 0.094＜0.001*0.001*

圖1 ROC曲線（CRP、NLR、PLT）Fig.1 Receiver operating characteristic curve（CRP，NLR，PLT）

HSP好發(fā)于青少年，無明顯性別差異，本文納入研究對象的年齡平均為8歲，且性別之間無差異，但我們發(fā)現(xiàn)發(fā)生并發(fā)癥患兒的年齡大于單純HSP組，單純合并腎臟損害組患兒年齡最大。既往同樣有研究證實：年長的HSP患兒其發(fā)生腎臟損害的幾率更大，加強年長HSP患兒尿常規(guī)的隨訪尤其重要［9］。

雖然臨床上絕大多數(shù)患兒為單純HSP，且預后一般較好，但有研究顯示仍有近60%的患兒合并不同程度的其他系統(tǒng)損害。急性期患兒最常見的并發(fā)癥為消化道癥狀，消化道癥狀主要表現(xiàn)為腹痛，消化道出血，少數(shù)患兒可并發(fā)腸套疊、腸梗阻、腸穿孔、胰腺炎等至死性并發(fā)癥［10-11］。恢復期HSP患兒最常見的并發(fā)癥為腎臟損害，少數(shù)腎臟受損的患兒可發(fā)展為終末期腎病，且有研究顯示腎臟是否受累于HSP的預后相關(guān)［12］。HSP患兒無論是急性期還是恢復期并發(fā)癥均嚴重影響其生后質(zhì)量，增加疾病負擔，本研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)合并有并發(fā)癥的HSP患兒的住院時間明顯延長，說明合并并發(fā)癥的患兒其疾病負擔更重。且有研究報道早期發(fā)現(xiàn)、早期干預HSP合并的并發(fā)癥，可改善其預后［13］。

國外有很多針對預測HSP患兒發(fā)生并發(fā)癥預測指標的文獻報道，相關(guān)的實驗室指標主要包括有：白細胞計數(shù)、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）、平均血小板容積（MPV）、D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）、CRP等［4］。本研究選擇常用的血液學指標中：白細胞、血小板、中性粒細胞絕對值、中性粒細胞與淋巴細胞比值、CRP、D-二聚體、APTT、PT、纖維蛋白酶等進行分析，在上述指標中僅僅白細胞、血小板、中性粒細胞絕對值、NLR、CRP在發(fā)生并發(fā)癥組，尤其是合并有胃腸道癥狀組患兒的相關(guān)指標值要明顯高于其他3組，其余指標均無明顯差異。這些指標升高與感染、應激相關(guān)，然而在HSP的病因中感染因素占有重要地位，故推測感染越重，發(fā)生并發(fā)癥的幾率越大，上述實驗室指標可作為HSP患兒出現(xiàn)并發(fā)癥的預測指標，因此，明確HSP患兒的病因，針對病因?qū)W治療尤為重要［14］。

白細胞、血小板、中性粒細胞絕對值、NLR、CRP五個指標的組間比較具有統(tǒng)計學差異。然而，白細胞和CRP均反映感染水平，CRP比白細胞更穩(wěn)定；中性粒細胞絕對值和NLR相比，文獻報道NLR與小血管損傷程度密切相關(guān)，更適合作為預測指標［6］。因此，最終選擇CRP、血小板、NLR作為預測HSP患兒發(fā)生并發(fā)癥的預測指標。通過繪制CRP、血小板、NLR 3個指標繪制ROC曲線，并計算曲線下面積和95%的可信區(qū)間發(fā)現(xiàn)。CRP的曲線下面積為最大且靈敏度和特異度均高于NLR和PLT。從ROC曲線下面積、特異度、靈敏度指發(fā)現(xiàn)CRP預測過敏性紫癜患兒發(fā)生胃腸道并發(fā)癥的價值最高、NLR次之。但是近年來國外有文獻報道NLR＞3.8對預測HSP患兒預后具有較高的靈敏度和特異度，且靈敏度和特異度均優(yōu)于CRP等指標［4］，且有研究報道，CRP對HSP患兒發(fā)生并發(fā)癥的預測價值不高［15］。然而本文發(fā)現(xiàn)CRP對預測HSP出現(xiàn)胃腸道癥狀價值最高，靈敏度和特異度均高于其他指標，出現(xiàn)結(jié)論不同是否為納入的人群不同有關(guān)尚需要多中心前瞻性研究證實。

雖然筆者發(fā)現(xiàn)CRP可作為預測HSP患兒出現(xiàn)胃腸道并發(fā)癥的指標，早期評估CRP水平對于判斷HSP患兒早期預后具有一定的臨床價值。但在理解本研究結(jié)果時應注意研究的不足之處，首先，研究結(jié)果通過回顧性分析得出，無前瞻性研究數(shù)據(jù)，需要進一步進行前瞻性臨床研究證實；其次，研究樣本量較小，且為單中心數(shù)據(jù)，同樣對結(jié)果分析存在一定偏倚。因此，在本研究的基礎(chǔ)上，課題組下一步擬在貴陽市進行多中心前瞻性HSP并發(fā)癥預測指標的實驗研究。

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