對優化醋氨己酸鋅合成工藝的研究

李 鄭，韓文炎

（海口市制藥廠有限公司，海南 海口 570311）

鋅是胃黏膜的重要保護因子，也是人體必需的一種微量元素，其含量與DNA聚合酶、RNA聚合酶、乳酸脫氫酶、胸腺嘧啶核苷激酶、磷酸酶和醛縮酶等多種生物酶的活性有關[1]。鋅對蛋白質及核酸的合成與分解、機體的免疫功能及潰瘍面的修復等均起著重要的作用。醋氨己酸鋅（6-乙酰氨基己酸鋅）屬于有機鋅，是一種新型的胃黏膜保護劑，用于治療消化性潰瘍[2]。用醋氨己酸鋅治療消化性潰瘍的作用機理是：1）鋅離子可通過與質膜蛋白的巰基反應形成穩定的巰醇鹽來穩定胃黏膜細胞膜的結構。2）鋅離子可阻止肥大細胞脫顆粒，并可增加組胺，從而防止潰瘍形成。3）鋅離子可間接地清除氧自由基[3]。4）鋅離子可抑制幽門螺桿菌(HP)的增殖[4-6]。相關的研究認為，鋅是胃黏膜的重要保護因子，人體缺鋅可減少胃粘液的分泌，增加鈉的外流，從而損害胃黏膜。鋅化合物具有保護胃黏膜、提高胃黏膜抗潰瘍能力的作用。大量的臨床研究證實，用醋氨己酸鋅治療消化性潰瘍的療效與用西米替丁、雷尼替丁等藥物治療消化性潰瘍的療效相當。用醋氨己酸鋅治療消化性潰瘍的療效顯著，且患者病情的復發率低[5-8]。醋氨己酸鋅屬于合成藥物，其合成路線如下：

為了進一步提高合成醋氨己酸鋅的成品率，筆者在原醋氨己酸鋅合成工藝的基礎上對其合成反應的條件進行優化，取得了很好的效果。現報告如下。

1 材料與儀器

1）本次研究使用的己內酰胺、氫氧化鈉醋酐、濃鹽酸、氧化鋅、無水乙醇均為分析純試劑，均由國藥集團化學試劑有限公司提供。2）本次研究使用的儀器有DHT型磁力攪拌恒溫電熱套（由瑞安市三聯制藥提供）、高效液相儀（由上海科導超聲儀有限公司提供）和YRT-3熔點儀（由上海民橋精密科學儀器有限公司提供）。

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2 方法與結果

2.1 醋氨己酸鋅原合成工藝的試驗

2.1.1 醋氨己酸鋅原合成工藝的處方組成 1）步驟1的處方：己內酰胺11.3 g、氫氧化鈉8.0 g、純化水10.0 ml、醋酐10.3 ml、濃鹽酸16. 4ml。2）步驟2的處方：6-乙酰氨基己酸17.3 g、氧化鋅4.05 g、純水95 ml。

2.1.2 按照原合成工藝合成醋氨己酸鋅的試驗及結果 1）將步驟1的己內酰胺、氫氧化鈉、純化水投入三頸瓶中，邊升溫邊進行攪拌，在溫度達到105℃～110℃時反應1 h。待反應物冷卻至30℃時，慢慢加入10.3 ml的醋酐，繼續升溫至50℃～55℃后反應1 h。待反應完成后，用濃鹽酸酸化反應物，在析出大量的白色沉淀物后，將沉淀物置于2℃～5℃的冰柜中冷凍1 h，再對其進行抽濾得到粗品。將得到的粗品溶于其1倍量的純水中，升溫至70℃時用濃度為3%的活性碳對其進行15 min的脫色處理，然后趁熱對其進行抽濾。將濾液冷至室溫后，放在2℃～5℃的冰箱中過夜，然后對其進行抽濾，用冰水洗滌2次，最后將其放入60℃的干燥箱中進行恒溫干燥。獲得8.53 g 的6-乙酰氨基己酸精品，其成酸收率[成酸收率=（6-乙酰氨基己酸重量/173）/（投入己內酰胺重量/113）]為49.31%，其MP（熔點）為104.0℃～105.1℃。2）將步驟2的6-乙酰氨基己酸及純水投入三頸瓶中進行升溫溶解，在70℃～80℃下慢慢加入4.05 g的氧化鋅（在15 min內加完），反應30 min后冷卻至室溫，在析出晶體后對其進行抽濾，用無水乙醇洗滌2次，然后對其進行恒溫干燥。獲得7.17 g的醋氨己酸鋅精品，其成鹽收率[成鹽收率=（醋氨己酸鋅精品重量/409）/（投入氧化鋅重量/81）]為34.99%，其MP為197.8℃～199.3℃。綜合上述兩個步驟的結果，得到醋氨己酸鋅的成品率（成品率=醋氨己酸鋅產量/181）為17.25%。

2.2 醋氨己酸鋅合成工藝的優化試驗

2.2.1 6-乙酰氨基己酸的合成試驗 在水解溫度、水解反應溶液濃度、活性碳用量一定的情況下，分別在5℃～40℃、40℃～45℃、45℃～50℃、50℃～55℃和55℃～60℃下進行酰化反應，從中找出合成6-乙酰氨基己酸的最佳溫度。結果顯示，在45℃～50℃時進行酰化反應，6-乙酰氨基己酸的成酸收率較高，其MP與標準MP(104℃～106℃)[7]接近，表示在此溫度下獲得產物的純度較高。這說明，合成6-乙酰氨基己酸的最佳溫度為45℃～50℃。詳見表1。

表1 不同酰化反應溫度對6-乙酰氨基己酸合成結果的影響

2.2.2 醋氨己酸鋅的合成試驗 在其他條件不變的情況下，分別在50℃～60℃、60℃～70℃和70℃～80℃的溫度下合成醋氨己酸鋅，從中找出合成醋氨己酸鋅的最佳溫度。結果顯示，在60℃～70℃時，醋氨己酸鋅的成鹽收率最高；在60℃～70℃和70℃～80℃時，醋氨己酸鋅的成鹽收率相差不大。在50℃～60℃時，溶液呈渾濁狀；在60℃～70℃和70℃～80℃時，溶液呈澄清狀。在50℃～60℃時，溶液呈渾濁態的原因是：反應溫度低致使產品出現部分結晶析出，此時其成鹽收率較低。為了進一步研究更佳的成鹽反應溫度，再次在60℃～80℃的溫度下合成醋氨己酸鋅。結果顯示，所得產物的各項指標均在產品標準范圍內（MP為196℃～200℃，熔距＜2℃；含量＞99.0%）；當反應的溫度高于65℃時，所得產物的成鹽收率明顯高于在65℃以下時所得產物的成鹽收率；在65℃以上時，所得產物的成鹽收率相差不大。詳見表2和表3。

表2 在不同反應溫度下合成醋氨己酸鋅的結果

表3 在不同反應溫度下合成醋氨己酸鋅的結果

2.2.3 母液利用試驗 本研究對母液進行了回收，以期提高原料的重復利用率，但回收過程需花費大量的人力及物力。因此，為了降低回收成本，本研究將母液當作純水使用，將反應溫度控制為70℃～75℃。然后，按照中國藥典的標準（MP為196℃～200℃，熔距＜2℃；含量＞99.0%)對所得產物進行檢驗。結果顯示，母液在第7次重復利用后，其熔點為195.0℃～198.0℃，其含量為98.65%，不符合產品檢驗標準；母液在前6次利用后，所得產物的各項指標均在合格產品的范圍內。再次通過高效液相色附法對所得產物進行檢測后，驗證了在前6次利用母液所得產物的各項指標均符合相關標準，其產物的獲得率也較高。詳見表4。

表4 母液重復利用的結果

2.3 優化后的醋氨己酸鋅合成工藝的處方、操作過程及工藝條件

根據2.2.1、2.2.2和2.2.3的試驗結果，醋氨己酸鋅的合成工藝可優化為：

2.3.1 醋氨己酸鋅合成工藝的處方組成 1）步驟1：己內酰胺11.3 g、氫氧化鈉8.0 g、純化水10.0 ml、醋酐10.3 ml、濃鹽酸16.4 ml。2）步驟2：6-乙酰氨基己酸17.3 g、氧化鋅4.05 g、純水95.15 ml。

2.3.2 操作過程及工藝條件 1）將步驟1的己內酰胺、氫氧化鈉、純化水投入反應瓶中，邊升溫邊進行攪拌，在溫度達到110℃沸騰時回流反應1 h。待反應物冷卻至30℃時，慢慢加入10.3 ml的醋酐，繼續升溫至45℃～50℃時反應1 h，再用濃鹽酸對其進行酸化，在析出大量的白色沉淀物后冷至2℃～5℃，對其進行抽濾獲得粗品。將粗品溶于其1倍量的純水中，升溫至70℃時用濃度為3%的活性碳進行15 min的脫色處理，趁熱對其進行抽濾。將濾液冷至室溫，放入2℃～5℃的冰柜中過夜。對濾液進行抽濾，用濾液2倍量的2℃～5℃的純水洗滌2次，將其放入60℃干燥箱中進行恒溫干燥即獲得6-乙酰氨基己酸精品。按此工藝重復進行3次試驗，6-乙酰氨基己酸的平均成酸收率為62.23%。2）將步驟2的6-乙酰氨基己酸及純水加入到反應瓶中進行升溫溶解，在溫度達到65℃～70℃時緩緩加入氧化鋅，反應30 min后冷卻至室溫。在反應物析出晶體后進行抽濾，用2倍量的無水乙醇進行超聲溶解30 min，再次對其進行抽濾，最后將其放入102℃的干燥箱中進行恒溫干燥即獲得醋氨己酸鋅精品。在進行操作的過程中，將得到的濾液作為純水進行下次試驗，并用純水補充濾液的消耗量。在其它條件不變的情況下，按照此工藝重復進行3次試驗，醋氨己酸鋅的平均成鹽收率為58.86%，所得產物的紅外吸收圖譜與醋氨己酸鋅對照品的圖譜相一致。結果顯示，用此工藝合成醋氨己酸鋅的成品率為44.48%。詳見表5和表6。

表5 優化工藝后合成6-乙酰氨基己酸的成酸收率

表6 優化工藝后合成醋氨己酸鋅的成鹽收率

3 小結

在醋氨己酸鋅的合成反應中，對成品率影響最大的步驟是水解和成鹽，而在這個步驟中溫度的控制起到重要作用。本次研究的結果顯示，醋氨己酸鋅合成工藝的最佳反應溫度為65℃。在此條件下，醋氨己酸鋅的成品率比原合成工藝條件下的成品率提高了27.25%。這說明，優化后醋氨己酸鋅的合成工藝，其處方合理、操作簡單，適合進行批量生產。