被動吸煙患者細胞色素P450酶2E1的表達與七氟烷MACBAR的相關性研究

徐永生 魯金鋼 夏尊萍

[摘要] 目的 檢測被動吸煙患者CYP2E1的含量變化，分析其與七氟烷最低肺泡氣濃度（MACBAR）值的相關性。 方法 選擇2017年5月～2017年10月哈爾濱市第五醫院因股骨頭壞死擬全麻下行人工關節置換患者90例，通過詢問患者本人煙草接觸情況，并結合其血清可替寧含量，分為被動吸煙（A）組（49例）、非吸煙（B）組（41例）。采用單次刺激法測定患者七氟烷MACBAR，記錄麻醉誘導前、切皮前3 min及1 min、切皮后1 min及3 min的心率（HR）、平均動脈壓（MAP）。術前1 d抽取患者晨起靜脈血5 mL，離心并收集所有患者血清，檢測可替寧和CYP2E1含量。 結果 A組切皮后1 min、3 min MAP平均值升高幅度大于B組，差異有統計學意義（P < 0.05）；A組七氟烷MACBAR、CYP2E1和可替寧含量高于B組，差異有統計學意義（P < 0.05），A組CYP2E1含量與MACBAR呈正相關（r = 0.45，P < 0.05）。 結論 被動吸煙患者CYP2E1含量與七氟烷MACBAR值有一定相關性，提示被動吸煙者血清中CYP2E1可能對七氟烷MACBAR值有影響。

[關鍵詞] 吸煙；七氟烷；可替寧；CYP2E1

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）04（a）-0072-04

[Abstract] Objective To detect the change of CYP2E1 level in passive smoking patients and analyze its correlation with Sevoflurane MACBAR value. Methods From May 2017 to October 2017， in the Fifth Hospital of Harbin City， 90 patients with femoral head necrosis underwent artificial joint replacement under general anesthesia were selected. By inquiring the patients′ own tobacco exposure and combining with the content of cotinine， the patients were divided into passive smoking group （group A， 49 cases）， non-smoking group （group B， 41 cases）. Sevoflurane MACBAR was measured by single stimulus. HR， MAP before induction of anesthesia， 3 min and 1 min before cutting， 1 min and 3 min after cutting were recored. On the day before surgery， 5 mL of patients′ morning venous blood was gotten， centrifuged and all patients′ sera was collected for the detection of Cotinine and CYP2E1 content. Results In group A， the increase of average MAP value at 1 min and 3 min after skin incision was greater than that of group B， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The contents of Sevoflurane MACBAR， CYP2E1 and cotinine in group A were significantly higher than those in group B （P < 0.05）. The CYP2E1 level in group A was positively correlated with MACBAR （r = 0.45， P < 0.05）. Conclusion The level of CYP2E1 in passive smoking is correlated with MACBAR of Sevoflurane， it suggests that CYP2E1 in serum of passive smokers may affect the Sevoflurane MACBAR value.

[Key words] Smoking； Sevoflurane； MACBAR； Cotinine； CYP2E1

有研究表明[1-2]，吸煙作為一種文化現象，已融入到我國的日常生活中，眾所周知吸煙可以導致心腦血管疾病、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病等多種疾病[3]。Xiao等[4]報告的被動吸煙暴露率全國調查結果為72.4%，表明被動吸煙暴露的流行現況嚴重，被動吸煙者在通風不良場所1 h內吸入的香煙煙霧相當于吸入1支煙的劑量，在成分上與吸煙者吸入的主流煙霧沒有差別，有毒、有害物質濃度更高[5]。本研究以被動吸煙者為研究對象，分析其血清CYP2E1含量與七氟烷阻滯腎上腺素能反應的最低肺泡有效濃度（MACBAR）間的相關性，為臨床麻醉提供參考。

1.1 一般資料

選擇2017年5月～2017年10月哈爾濱市第五醫院因股骨頭壞死擬行擇期人工關節置換患者90例，ASA分級Ⅰ、Ⅱ級，年齡45～60歲，漢族，體重指數22～27 kg/m2，通過詢問患者本人煙草接觸情況，同時結合血清可替寧含量，將其分為被動吸煙組（A組，49例，1周內超過1 d以上時間，每天超過15 min煙草煙霧接觸[6]）和非吸煙組（B組，41例，無主動或被動吸煙經歷）。所有患者術前重要臟器功能基本正常，無酗酒及藥物濫用史，無近期使用影響循環系統或交感神經遞質釋放的藥物；排除切皮前心率（HR）小于50次/min，平均動脈壓（MAP）低于50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）需要藥物處理者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法

患者入手術室后采用多功能監護儀監測并記錄動脈血壓（NIBP）、MAP、HR、心電圖和血氧飽和度。同時于上肢前臂建立靜脈通路，輸入復方氯化鈉溶液，前30 min輸注速度為10 mL/（kg·h），之后以5～7 mL/（kg·h）速度輸注，維持室內溫度在25℃。采用快誘導氣管插管靜吸復合麻醉，依次緩慢靜脈注射依托咪酯（江蘇恩華藥業股份有限公司）0.3 mg/kg、順式阿曲庫銨（上海雅培制藥有限公司）0.2 mg/kg、鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司）1 μg/kg，待患者意識消失，肌松滿意后行氣管插管，行機械通氣，調整呼吸機參數使呼氣末二氧化碳保持在35～45 mmHg，潮氣量8～10 mL/kg，呼吸頻率10～12次/min。吸入七氟烷，達到預設呼氣末濃度后在切皮前保持呼氣末七氟烷濃度穩定至少20 min，期間避免給予患者任何外界干擾，然后使用切皮刺激，觀察血流動力學變化。

1.3 觀察指標

本實驗刺激因素為手術切皮，觀察結束后方作進一步手術操作。監測記錄麻醉誘導前3 min（T1）、1 min（T2），切皮前3 min（T3）、1 min（T4）、切皮后1 min（T5）、3 min（T6）的HR和MAP。取T1及T2平均值為誘導前值、T3及T4平均值為基礎值、T5、T6平均值為變化值。七氟烷MACBAR值采用單次刺激法檢測。標本采集與測定：術前1 d采集受試者靜脈血5 mL，加到含有分離膠及促凝劑的一次性采血管中，常溫下1000 r/min離心10 min，取上清1 mL -70℃冰箱中保存待成批檢測CYP2E1含量（CYPP4502E1定量檢測試劑盒，上海藍基生物科技有限公司），另取上清1 mL檢測血清可替寧含量（可替寧酶聯檢測試劑盒，Immunalysis Corp）。

1.5 統計學方法

采用統計軟件SPSS 17.0對數據進行分析，正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman相關系數。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較

本研究共納入97例患者，7例因血清可替寧含量超過正常標準，退出研究。故實際納入有效病例90例，男55例，女35例；A組、B組患者年齡、性別、身高、體重、體重指數等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者MAP和HR變化

A、B兩組誘導前HR和MAP比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；A組切皮后1、3 min MAP平均值升高幅度大于B組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者七氟烷MACBAR值和血清CYP2E1、可替寧含量的相關關系

A組MACBAR及血清CYP2E1含量均高于B組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。MACBAR值與CYP2E1表達水平經Spearman秩相關分析，A組二者呈正相關（r = 0.45，P < 0.05）；B組無相關性（P > 0.05）。A組患者血清可替寧含量高于B組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

吸煙對多種麻醉鎮痛藥物藥效有影響，如吸煙者氫可酮血漿濃度低于非吸煙者，使氫可酮需要量增加[7]，丙泊酚輸注時，吸煙者腦電雙頻譜指數（BIS）均高于非吸煙者[8]。肺功能正常患者中，吸煙者七氟烷麻醉消除時間快于不吸煙者[9] 。體內七氟烷5%～8%在肝CYP2E1酶的催化下生成六氟異丙醇和氟離子[10]，吸入后數分鐘在血漿中即可檢測到其代謝產物，可見七氟烷體內代謝速率非?？靃11]。人類肝臟中，CYP2E1濃度與七氟烷代謝程度呈正相關[12]，CYP2E1含量及活性的任何改變，都將影響到七氟烷的體內代謝。動物和人體實驗已證明CYP2E1能被煙草煙霧誘導，增加吸入麻醉藥代謝率[13]。使用七氟烷為吸煙者麻醉時，可誘使約5%的七氟烷通過細胞色素P450途徑在體內代謝[14]，因此，吸煙者對七氟烷可能有較好的耐受，為了維持適當麻醉深度，相應其需要量增加，提示吸煙患者對七氟烷MACBAR影響可能與CYP2E1有關[15]。

趙麗等[16]研究表明，非吸煙者通過體內相關酶的作用已將被動地吸入的煙草煙霧轉化代謝，尿液中可替寧有以下規律，主動吸煙者高于被動吸煙者，被動吸煙者高于非吸煙者。在公共場所和工作場所吸煙的限制已被證明能降低血清可替寧水平[17-18]。本研究結果顯示，A組患者血清中CYP2E1含量明顯高于B組。被動吸煙者暴露在香煙煙霧中同樣會誘導CYP2E1并影響與其有關代謝物的生物轉化。給予實驗動物短時間、低劑量尼古丁，4 h后檢測發現實驗大鼠肝CYP2E1表達升高、活性增強[19]。煙草中含有的主要物質焦油、尼古丁和多環芳香烴類化合物能使CYP2E1的表達明顯提高[20]，從而改變了體內藥物代謝速度，導致揮發性麻醉藥的代謝率明顯升高。相同手術刺激下，被動吸煙者MAP、HR波動可能增大，需要加大七氟烷吸入濃度維持血流動力學相對平穩，導致MACBAR升高。被動吸煙患者CYP2E1含量與七氟烷MACBAR值有一定相關性，提示被動吸煙者血清中CYP2E1可能對七氟烷MACBAR值有影響。以上簡要敘述了被動吸煙對CYP2E1表達的影響及其與七氟烷代謝的關系，患者血清中CYP2E1含量可能是影響七氟烷MACBAR值的原因之一。

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