仿制藥生死時刻

劉硯青 張惠芳 司雯雯

河北某制藥企業生產線

中國是仿制藥大國，但大在“量”而非“質”。

國家衛生健康委發給本刊的數據顯示：截至2017年11月底，全國有原料藥和制劑生產企業4376家，其中仿制藥生產企業占90%以上。“過去幾乎無藥可用，所以國家對仿制藥的審批門檻比較低。如果說國外仿制藥和原研藥的療效接近程度是90%，我們以往生產出來的仿制藥可能只有50%。”國家衛生健康委衛生發展研究中心研究員傅鴻鵬告訴《瞭望東方周刊》。

要想從根本上扭轉這種局面，必須提高仿制藥的品質。而“利器”，則是仿制藥質量和療效一致性評價（以下簡稱一致性評價），即要求已經批準上市的仿制藥品，要在質量和療效上與原研藥品能夠一致，臨床上與原研藥品可以相互替代。

對仿制藥進行一致性評價是國際通行做法。

通過一致性評價的仿制藥，證明其質量和療效與原研藥一致，便有望成為市場的“寵兒”;而根據國家相關規定，在2018年底通不過一致性評價的劣質仿制藥，或將被市場徹底淘汰。

中國的仿制藥，正經歷著這樣的關鍵時期。

仿制藥不強，原研藥價格就難下降

關于中國仿制藥有這樣一組對比數據：

來自國家衛生健康委的數據顯示，在已經發布的近17萬個藥品批文中，95%以上都是仿制藥;而據中國醫藥工業信息中心統計，2015年全國藥品銷售總金額為1.34萬億元，其中仿制藥占8436億元。約為65%。

“中國一些常見藥有將近90%的藥品金額花在原研藥上。國產仿制藥的數量和銷售額占比處于明顯的倒掛狀態。”傅鴻鵬告訴本刊記者。

而造成這種現狀的原因，則是仿制藥質量良莠不齊，影響了公眾信心。

“原研藥因為前期投入極高，所以在專利保護期內沒有競爭或競爭較小的情況下，廠家通常都會把價格定得較高，從費用負擔上來講，往往只能解決一小部分人的用藥需求。”青島百洋制藥有限公司董事雷繼峰告訴《瞭望東方周刊》。

在歐洲或美國，原研藥專利過期之后就面臨“專利懸崖”，迅速被仿制藥替代，不僅在銷量上一落千丈，價格也會在多家仿制藥的競爭中不斷降低，絕大多數人都能負擔得起。

但在中國，由于以往仿制藥很難做到與原研藥保持同等的質量和療效，在大城市和大醫院的使用率并不高，便出現了“專利過期的原研藥使用量不減價格也不降”的怪象。

曾受相關部門委托，開展過系列調研的北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系主任史錄文對《瞭》表示，國產仿制藥長期低水平重復生產，導致藥品質量參差不齊，直接影響了公眾信心。

在雷繼峰看來，國產仿制藥只有自己做大做強，才能迫使國外原研藥不斷降價。

實現“高仿”并非易事

企業決定仿制一款藥品時，要做的第一件事就是找準參比制劑。

如果國家藥品監督管理局已公布參比制劑，企業可據此采購并開展研究;未公布的，企業需要按照相關要求選擇參比制劑并進行備案——如果該原研藥已經在國內上市，可直接購買作為參比制劑，如來上市，則需根據具體情況從海外購買。

通常一款原研藥在全球各地的上市時間會有先后，即使同一品種的藥物，在不同國家和地區上市時，其規格也可能存在差異。仿制藥企業須選擇同自己準備開發生產的藥品規格相一致，并且是在全球最早上市的那款產品作為參比制劑。

齊魯制藥集團藥物制劑所所長助理鄭曉清告訴《瞭望東方周刊》，企業在購買參比制劑時，同一品規至少會買回三個不同生產批次的產品進行解析，然后綜合分析這三個批次參比制劑的解析結果，確定仿制藥的開發目標。

由于藥品的說明書里通常只注明藥物成分而沒有具體含量，所以企業在目標明確后，還要通過反向工程去盡可能判斷參比制劑的成分配方和生產工藝技術。

反向工程又被分為物理解析和化學解析。企業拿到參比制劑后會首先對其進行表觀的物理分析。

“藥品包裝很有講究，材料的厚度和顏色都有可能影響藥品的穩定性。”鄭曉清說，包括片劑的大小、顏色、形狀、刻痕等信息全部都要被一一解析記錄。

完成物理解析后，企業還要對參比制劑進行一系列化學解析，包括對藥物的溶出曲線、含量、關鍵輔料用量的解析等等，然后結合自身醫藥學經驗、文獻資料和實驗數據，大致推斷出參比制劑的各項成分及作用，從而確定合適的仿制藥處方工藝，最終達到仿制藥與原研品的質量和療效的一致。

實際上，新藥在研發過程中會申請多項專利，其中最核心的是化合物專利;研發公司在申請化合物專利后，還會對原料藥合成路線、晶型、制劑處方工藝、用藥方法甚至血藥濃度申請專利，以此對原研藥物進行全方位的知識產權保護，盡可能延長保護時間，避免被仿制藥過早替代。

如果原研藥還存在著合成方法、制劑處方工藝等專利，仿制藥企業還必須發明新技術、新方法去突破原研藥的專利封鎖或技術壁壘。

BE試驗最關鍵

“雖然說藥物中起主要作用的是原料藥，但還有很多輔料去幫助人體在適當時間和位置吸收適量的原料藥并使其發揮功能。如何搭配原料藥和輔料并確保質量始終如一，對仿制藥來說至關重要。”浙江華海藥業股份有限公司董事長陳保華告訴《瞭》，一致性評價的核心是藥品品質高度一致。

以口服制劑為例，患者服藥后，藥品里的活性成分會逐漸釋放出來。由于人體胃腸道環境十分復雜，各個部位的酸堿度都不盡相同，企業需要測算和分析參比制劑在這不同環境下的每一次溶解現象。中國的一致性評價要求仿制藥的活性成分釋放過程也必須和原品保持高度一致。

“國家明確規定做生物等效性試驗（也稱‘BE試驗）的產品，其制備規模必須能達到正式生產規模。”鄭曉清說，只要能確保三批大規模生產出來的樣品關鍵質量屬性都跟參比制劑匹配一致，企業就可以申請進行BE試驗。

“BE試驗的要求非常嚴格。之前的數據信息都是技術人員在實驗室里通過儀器設備檢測對比出來的，而BE試驗則是把藥品送到臨床機構，通過對比人體內的血藥濃度隨時間的變化過程，來檢驗產品是否與原研藥保持一致。”陳保華說，只有數十項數據對比全部符合標準，這款產品的品質才算合格。

在他看來，如果說處方工藝是否能夠做到和原研藥一樣，考驗的是企業自身技術實力，那么BE試驗則需要有力的外部支撐，難度更大。

而為確保試驗結果真實可信，臨床機構需做到最優的過程設計、嚴格的試驗控制和準確的數據管理。如試驗過程中對受試者的標準化管理、采集血漿樣品的時間需精確到秒，等等。

正是由于BE試驗的要求極高，加之國家對仿制藥一致性評價工作作出了時間要求，臨床機構對制藥企業的收費標準也在日益提高。

本刊記者在采訪中了解到，此前高門檻抗腫瘤藥物的BE試驗大概收費一兩百萬元，而現在普通仿制藥的BE試驗也至少要收費三五百萬元。

千萬元級別的仿制成本

雖然仿制藥的成功率遠高于新藥研發，但并非所有仿制藥都能通過一致性評價。國際上仿制藥的不等效概率大約在50%左右。

某制藥企業車間生產人員正在進行發酵罐參數調整

“如果我們評估一些產品的試驗結果不一致的風險較高，通常會找機構去做預試驗。國外預試驗報價約為50萬元，而國內報價已經達到200萬元。”一位仿制藥企業負責人告訴《瞭望東方周刊》，從購買參比制劑等前期投入算起，藥企在一款仿制藥的開發投入都會數以千萬。

“國家對仿制藥提出的一致性評價，是對已經上市、正在開發和未來將要上市的所有仿制藥提出的共同要求。”齊魯制藥集團總裁李燕告訴《瞭望東方周刊》，至于到底會仿制哪些藥物，以及選擇哪些已上市的仿制藥去開展一致性評價。企業會根據自身狀況和臨床需求來決定。

本刊記者在采訪中了解到，一致性評價除了能督促企業解決仿制藥的“歷史遺留問題”外，還可以幫助企業重新規劃發展方向。

一位不愿具名的仿制藥企業負責人告訴《瞭望東方周刊》：“我們原來有些藥品的原料藥是外包給其他公司生產的。現在一致性評價對藥品的品質提出了極高要求，一旦原料藥質量出現問題，后面所有的工作都會白做，所以現在我們必須全部自己生產原料藥。”

然而無論成本多高，為了節約老百姓的醫藥費用，同時提升中國制藥行業發展質量，促進醫藥產業升級和結構調整，仿制藥及其一致性評價都勢在必行。

以一款長期用來治療血栓性疾病的經典口服抗凝藥物為例，近年來國外雖然陸續上市了幾個新的口服抗凝劑，但該藥物的臨床地位依然無可替代。

因為這一藥物的產品特點決定了其一致性評價的難度極大。一是該藥物治療窗極窄，由于其治療劑量和中毒劑量非常接近，導致人體等效的標準要求比一般藥物高出很多;二是該藥物代謝極易受到胃腸道環境影響，導致人體生物等效性研究方案復雜。即使產品最終順利通過一致性評價，藥品的研究費用也會是一股品種的4～5倍。目前市場上同款藥物（尚未通過一致性評價）價格僅為每片0.2元，利潤極低。

盡管如此，為保證國內臨床用藥需求，齊魯制藥還是開展了該藥品的一致性評價研究。

“在藥學研究中，我們組織了最強技術力量，突破了一系列技術難題。在開展了幾次預BE試驗后。藥物目前正在開展正式的BE試驗。”李燕表示，中國是人口大國，急需大量高質量仿制藥投入臨床，而制藥企業的社會責任就是研發和生產市場上最需要的、最值得人們信賴的優質產品。