新政下的藥業(yè)大“洗牌”

王輝輝 司雯雯

某制藥企業(yè)實(shí)驗(yàn)室人員在做藥物分析

對圈內(nèi)人來說，近兩年藥企倒閉已不是新鮮事。

“我們也會經(jīng)常碰到或聽到類似的消息。因?yàn)獒t(yī)藥行業(yè)正在加速洗牌，優(yōu)勝劣汰是大勢所趨。”盧韻告訴《瞭望東方周刊》。他是江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱江蘇恒瑞）研究院院長，也是一位老制藥人。

他之所以這樣說，是緣于2016年2月國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》。該《意見》明確提出的“2018年底”正是仿制藥的“大限”之期。

本刊記者接觸到的多位專家和業(yè)內(nèi)人士均表示，隨著國家劃定的2018年底這個時間節(jié)點(diǎn)的臨近，大量規(guī)模小、產(chǎn)品單一、研發(fā)力量弱的仿制藥生產(chǎn)企業(yè)面臨轉(zhuǎn)行或倒閉。

“這是中國制藥行業(yè)發(fā)展必須經(jīng)歷的陣痛。陣痛之后，一定會迎來整個制藥行業(yè)的轉(zhuǎn)型升級。”南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所副所長陶劍虹在接受《瞭望東方周刊》采訪時稱。

八成藥企年產(chǎn)值低于5億元

1949年以前，中國一直處于缺醫(yī)少藥的狀態(tài)，整個國家甚至都不具備高端化學(xué)藥的生產(chǎn)能力，直到上世紀(jì)80年代，頭孢類抗生素仍要依賴進(jìn)口。

北京鼎臣管理咨詢有限責(zé)任公司創(chuàng)始人史立臣告訴《瞭望東方周刊》，上世紀(jì)五十年代初，中國醫(yī)藥市場上70%-80%是中藥，化學(xué)藥的占比只有20%左右。隨著疾病譜的變化，藥效和作用機(jī)理明顯的化學(xué)藥逐漸顯現(xiàn)出自身的優(yōu)勢，市場需求不斷增加。

“改革開放之初，很多地方的基層都流行一句話——‘要當(dāng)縣長就要辦藥廠，說明當(dāng)時醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展難以滿足群眾的用藥需求。”陶劍虹說。

南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所提供給《瞭望東方周刊》的數(shù)據(jù)顯示：1979年中國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值僅有29億元。

隨著改革開放的不斷深入，中國制藥行業(yè)迅速發(fā)展，藥企數(shù)量和總產(chǎn)值不斷增加。國家食品藥品監(jiān)督管理總局的數(shù)據(jù)顯示：截至2017年11月底，中國醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值超過3.5萬億元。

然而，陶劍虹告訴本刊記者，中國制藥行業(yè)一直以來都呈現(xiàn)“多小散”的發(fā)展?fàn)顩r，即企業(yè)多、規(guī)模小、分布零散。

以2017年的數(shù)據(jù)為例。當(dāng)年全國范圍內(nèi)產(chǎn)值超過100億元的藥企僅有16家，80億-100億元的藥企為9家，50億-80億元的藥企38家;1億～5億元的企業(yè)2086家，1億元以下的企業(yè)2401家。

“全國4000多家藥企中，82%的企業(yè)年產(chǎn)值在5億元以下，它們的總產(chǎn)值占藥品市場規(guī)模的比例為25.3%，而63家產(chǎn)值超過50億元的藥企總產(chǎn)值占比僅為27%。”陶劍虹說。

但從全球來看，情況恰恰相反。知名醫(yī)藥咨詢公司Igeahub的公開數(shù)據(jù)顯示：2017年，全球銷售額排名前15的制藥公司銷售總額達(dá)5686.17億美元，占全球市場份額的51%。

更嚴(yán)峻的問題在于，中國藥企90%以上都在生產(chǎn)仿制藥，且大量制藥企業(yè)研發(fā)技術(shù)水平低、管理水平低、銷售水平低，行業(yè)整體發(fā)展水平不高。

“目前在大城市，仿制藥在臨床上的使用比例并不高，而農(nóng)村或不發(fā)達(dá)地區(qū)使用的則多為上世紀(jì)五六十年代生產(chǎn)的仿制藥。”青島百洋制藥有限公司（以下簡稱百洋制藥）董事雷繼峰告訴《瞭望東方周刊》。

在雷繼峰看來，這主要是由于以往國家沒有對仿制藥必須進(jìn)行一致性評價的強(qiáng)制性要求，許多仿制藥徒有其形，質(zhì)量和療效與原研藥有一定差距。

陶劍虹介紹，在一線城市的三甲醫(yī)院，出于對質(zhì)量和療效的要求，臨床用藥大約35%是原研藥，其金額占比更高達(dá)50%。

“補(bǔ)課”的代價

正是看到了問題的嚴(yán)重性，2012年之后，國家逐步啟動了仿制藥的一致性評價工作。

由此在中國制藥行業(yè)引發(fā)了一場前所未有的動蕩。最先受到?jīng)_擊的便是那些規(guī)模小、研發(fā)技術(shù)實(shí)力低的企業(yè)。

浙江華海藥業(yè)股份有限公司總經(jīng)理陳保華告訴《瞭望東方周刊》，“現(xiàn)在的一致性評價其實(shí)是在‘補(bǔ)課，日本和美國都經(jīng)歷過這樣的階段。”

仿制藥是在原研藥的基礎(chǔ)化合物專利到期之后，企業(yè)通過創(chuàng)新，探索新的處方工藝，達(dá)到治病救人的效果。“簡單來說，仿制藥就是要在原研藥的路徑之外，另尋一條路徑，最后大家殊途同歸。一致性評價便是企業(yè)要證明自己所選的路行得通。”雷繼峰說，一致性評價是一項耗時耗錢、且對企業(yè)研發(fā)技術(shù)要求頗高的工程。

為了仿制某款藥品，百洋制藥從2012年建廠后就針對其所運(yùn)用的微丸包衣緩釋技術(shù)進(jìn)行攻關(guān)，直到去年才取得突破，前后用了5年時間。

“以前沒有一致性評價，企業(yè)即便研發(fā)能力不強(qiáng)，也能照貓畫虎仿制出藥品，但現(xiàn)在必須有高水平的人才隊伍和真金白銀的投入。”雷繼峰說。

這樣的投入，是許多中小企業(yè)所難以承擔(dān)的。

以其關(guān)鍵環(huán)節(jié)生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）為例。藥企要證明其產(chǎn)品與原研藥具有同樣的療效，必須通過試驗(yàn)證明藥品進(jìn)入人體后的反應(yīng)過程同原研藥是一樣的，這就是BE試驗(yàn)。

目前，在中國，BE試驗(yàn)只能通過具有資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)完成，藥企就要向受試者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和藥品檢測機(jī)構(gòu)三方支付費(fèi)用。

而由于2018年底的“大限”，目前BE試驗(yàn)的需求增多，但目前全國僅有600多家具有臨床試驗(yàn)資質(zhì)的機(jī)構(gòu)，因此BE試驗(yàn)的成本增長迅速。

“其中僅受試者的費(fèi)用由原來的平均每例3萬至4萬元，增長到了現(xiàn)在的平均每例5萬至8萬元。而常規(guī)藥品的BE試驗(yàn)一般需要做48例受試者（空腹和餐后狀態(tài)各24例），高變異性等特殊藥品則需要80例以上，甚至超過100例。”陳保華說。

盧韻對此也深有感觸，他向本刊記者透露。“之前一款新藥的BE試驗(yàn)花費(fèi)100萬至200萬元就不得了了，現(xiàn)在稍微復(fù)雜一些的藥品就要花費(fèi)300萬至500萬元。”

過半藥廠或?qū)⒊鼍?/h3>

目前289種需要進(jìn)行一致性評價的藥品中，百洋制藥生產(chǎn)的克拉霉素便位列其中，但考慮到這是一款在市場中非常普遍的抗生素。生產(chǎn)企業(yè)眾多，因此其決定放棄對其進(jìn)行一致性評價，“我們希望將更多的資金和精力放在更有臨床價值的仿制藥研發(fā)中。”雷繼峰說。

“從目前的情況來看，到2018年底289個藥品種類中可能將有超過50%的品種沒有辦法如期完成一致性評價，有一些是被企業(yè)放棄，有些則是時間來不及。”盧韻推測。

目前，2018年即將過半，但國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）已經(jīng)發(fā)布的四批通過一致性評價的品種名單，僅41個品規(guī)，“這其中還包括一些非289基藥目錄中的藥品，真正屬于289基藥目錄的僅有12個品類。”陶劍虹補(bǔ)充道。

對于一些技術(shù)實(shí)力雄厚、產(chǎn)品眾多的藥企來說，損失一些產(chǎn)品尚可承受，但大多數(shù)制藥企業(yè)規(guī)模小、實(shí)力弱、產(chǎn)品單一，一旦無法在截止日期之前完成一致性評價，將面臨著無藥可賣的局面。

某制藥企業(yè)生產(chǎn)人員正在進(jìn)行培養(yǎng)基配制與轉(zhuǎn)移

“到時候這些企業(yè)只能選擇轉(zhuǎn)型、轉(zhuǎn)行或者直接被淘汰出局。”史立臣說。

陶劍虹認(rèn)為，仿制藥一致性評價會對中國的制藥行業(yè)進(jìn)行大洗牌，未來通過轉(zhuǎn)讓、兼并等各種方法可能有超過三分之一的藥企消失。一位要求匿名的業(yè)內(nèi)人士則預(yù)測，2018年年底之后的5年左右，會有更多制藥企業(yè)倒閉，“最終應(yīng)該會有超過50%的化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)在洗牌期被淘汰出局”。

藥品持證人呼之欲出

在陶劍虹看來，推進(jìn)仿制藥一致性評價的戰(zhàn)略意義在于優(yōu)勝劣汰，提升中國醫(yī)藥工業(yè)的整體工藝和水平，并進(jìn)一步釋放產(chǎn)能，以滿足人民的臨床用藥需求。

她認(rèn)為。通過一致性評價的仿制藥會在包裝上打上相關(guān)標(biāo)識，這意味著其與原研藥在質(zhì)量和療效上是一致的，從而使社會恢復(fù)對國產(chǎn)仿制藥的信心，增加其使用和購買率。

“通過這種方法，可以讓研發(fā)能力強(qiáng)、技術(shù)實(shí)力雄厚的藥企獲得更好的發(fā)展機(jī)遇，從而使強(qiáng)者更強(qiáng)。”陶劍虹說。

雷繼蜂認(rèn)為，一致性評價和新的藥品審評審批制度改革都提高了制藥行業(yè)的門檻，增加了信息透明度，為企業(yè)做大做強(qiáng)創(chuàng)造了良好的外部條件。

此外，他認(rèn)為更值得期待的是藥品持證人制度的改革。改革后，藥品持證人和藥品生產(chǎn)者分離，藥品擁有者要對藥品的質(zhì)量負(fù)全部責(zé)任，但不一定自己制造，可委托別的企業(yè)生產(chǎn)及銷售，所持藥品文號也可自由買賣和轉(zhuǎn)讓。如此，有研發(fā)能力的企業(yè)和團(tuán)隊便可作為持證人而獲得收益;制藥集團(tuán)旗下的藥廠則可以擺脫藥品與藥號不可分離的桎梏，由集團(tuán)將多個藥品文號集中起來，再重新優(yōu)化生產(chǎn)格局;此外，更有利于企業(yè)兼并重組，從而提高產(chǎn)業(yè)集中度。

雷繼峰預(yù)測，未來的中國制藥產(chǎn)業(yè)一定會實(shí)力更強(qiáng)、產(chǎn)品更精、行業(yè)集中度不斷提高，“未來市場中有望出現(xiàn)在亞洲市場、甚至世界市場都具有一定影響力的制藥集團(tuán)公司。”