甲狀旁腺全切加前臂皮下移植術治療腎性繼發性甲狀旁腺功能亢進的研究

孫新增 周揚

摘 要：繼發性甲狀旁腺功能亢進是終末性腎臟疾病常見的嚴重并發癥。嚴重腎衰患者合并存在的低鈣血癥、高磷血癥、稀釋性低鈉血癥、代謝性酸中毒等內穩態失衡，是正常及異位的甲狀旁腺組織強烈的生長刺激信號，可引起甲狀旁腺組織的彌漫性增生。同時，SHPT又可使患者發生代謝性骨病，動脈粥樣硬化等，兩種疾病互為因果，又相互促進，嚴重影響患者的生存質量。2003年，美國腎臟疾病基金會頒布了腎性SHPT的治療指南，但由于對此疾病的認識，在不同的研究中心還存在不同的觀點，SHPT的最佳手術適應癥、手術方式等還存在一定的爭議，本文就甲狀旁腺全切加前臂皮下移植術治療腎性繼發性甲狀旁腺功能亢進的研究進展作一綜述。

關鍵詞：甲狀旁腺功能亢進；甲狀旁腺全切；甲狀旁腺前臂皮下移植術

中圖分類號：R653 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.06.013

文章編號：1006-1959（2018）06-0038-04

Study of Total Parathyroidectomy with Forearm Subcutaneous Transplantation in the Treatment of Secondary Hyperparathyroidism

SUN Xin-zeng1，ZHOU Yang2

（1.Department of General Surgery，No.254 Hospital of PLA，Tianjin 300142，China；

2.Department of General Surgery，the Fifth People's Hospital of Zhangjiagang，Zhangjiagang 215621，Jiangsu，China）

Abstract：Secondary hyperparathyroidism is a common serious complication of end-end renal disease.The homeostasis of patients with severe renal failure of hypocalcemia，hyperphosphatemia，hyponatremia，metabolic acidosis，growth stimulating signal of normal and ectopic parathyroid tissue strongly，can cause diffuse hyperplasia of parathyroid tissue.At the same time，SHPT can cause metabolic bone disease，atherosclerosis and so on.The two diseases are mutual cause and effect，and promote each other，which seriously affect the quality of life of patients.In 2003，the American Kidney Disease Foundation issued guidelines for the treatment of renal SHPT. However，due to the recognition of this disease，there are still different views in different research centers.The best surgical indications and surgical methods for SHPT are still present controversy，this article reviews the research progress of parathyroidectomy plus forearm subcutaneous transplantation for the treatment of renal secondary hyperparathyroidism.

Key words：Hyperparathyroidism；Parathyroidectomy；Parathyroid forearm subcutaneous transplantation

繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）是慢性腎功能衰竭患者的常見并發癥[1]，可導致頑固性骨痛、皮膚瘙癢、骨折、病理性鈣化、腎性貧血等，嚴重影響患者生活質量及總體生存率[2]。SHPT首選內科治療，但隨著病程進展，患者會逐漸出現藥物抵抗，從而使內科治療失效[3]。此時需要積極行手術治療。甲狀旁腺全切加前臂皮下移植術是目前治療此類疾患較為成熟的手段，尤其是關于手術的適應癥，在多個指南中進行多次調整后，仍未取得統一[4，5]。本文就甲狀旁腺全切加前臂皮下移植術治療腎性繼發性甲狀旁腺功能亢進的研究作一綜述，以期為此類患者的診療提供參考。

1 SHPT的病理生理學改變及發病機制

約80%的腎衰竭患者在病程終末期會出現繼發性甲狀旁腺功能亢進[6]，其可能發病機制包括：①低鈣血癥。這是甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌最重要的刺激因子。低鈣信號在數秒內即可明顯增加PTH分泌量，24 h內即可上調PTH基因表達，數周即可刺激甲狀旁腺組織分裂增生[7]；②高磷血癥，這是SHPT發生的最重要因素[8]。血磷升高使得患者體內鈣磷乘積升高，引起磷酸鈣在骨外組織，如心血管系統、腎間質異常沉積，引起如動脈硬化、腎間質纖維化等。腎臟功能受損，釋放1-α羥化酶減少，使得1，25（OH）2D3生成減少，活性降低，通過內分泌軸負反饋機制促進PTH分泌，刺激甲狀旁腺增生。而SHPT又可加速骨組織溶解，促進鈣磷入血，形成并加重鈣磷代謝失衡的惡性循環；③活性維生素D代謝異常[9]。在體外實驗中，1，25（OH）2D3可有效抑制甲狀旁腺組織PTH-mRNA轉錄；在腎病患者體內低水平1，25（OH）2D3可有效促進PTH-mRNA水平升高，PTH合成增加；④維生素D3受體密度和結合力降低[10]。人類維生素D受體（VDR）是由427個氨基酸組成的多肽，屬于核受體超家族。腎臟病患者體內VDR的密度和結合力均明顯降低，使得1，25（OH）2D3對甲狀旁腺抑制作用減低。⑤其他因素：嚴重的內穩態失衡，如代謝性酸中毒、降鈣素分泌異常、細胞因子的分泌異常均可在不同程度上影響PTH分泌[11]。

2 SHPT的手術適應癥

得益于血液透析技術的不斷進步及推廣，終末性腎病患者的平均生存時間得到明顯延長，在客觀上使得出現SHPT的患者總數也不斷增多。傳統的內科治療手段，如加強透析、磷酸鹽粘合劑治療、補鈣治療等雖然能在病程前期和中期，一定程度上緩解SHPT的臨床癥狀，但對透析病程3年以上的患者，有約20%以上的患者傳統的血液透析及藥物治療無法有效控制臨床癥狀[1]。尤其對于甲狀旁腺發生結節性增生的患者，藥物抵抗更為明顯，內科治療收效甚微。此時，應及時手術介入，以免耽誤手術時機引起不可逆的骨折。異位鈣化等，甲狀旁腺切除術（parathyroidectomy，PTX）是唯一的治療手段。美國腎臟疾病基金會于2003年頒布的腎性SHPT治療指南中推薦的PTX適應癥為：①經過標準化藥物干預后6個月，仍然存在頑固性高鈣血癥或高磷血癥，PTH>800 ng/L；②出現鈣化防御。雖然在患者中出現鈣化防御的患者僅占約5%，但這卻是PTX的最強烈指針。鈣化防御可引起血管及其他組織鈣化，導致組織缺血壞死，甚至引發干性壞疽。詞并發癥死亡率甚高，可達90%以上[12]；③骨質疏松癥候群，病理性骨折；④臨床癥狀明顯、嚴重：如皮膚瘙癢、骨痛、血管鈣化、肌肉病變等。中國學者則在指南推薦基礎上結合文獻建議，提出以下幾條手術時機建議：①血iPTH>600～800 ng/L；②標準的內科治療失敗或收效不明顯；③伴有明顯的高鈣血癥、高磷血癥、高AKP；④臨床癥狀明顯、嚴重：如皮膚瘙癢、骨痛、血管鈣化、肌肉病變等；⑤異位鈣化明顯，如關節、軟組織、血管等；⑥有影像學證據（超聲及CT或磁共振、ECT）顯示甲狀旁腺組織腫大增生；這6條標準中，①、②、⑥條為必備條件。若頸部超聲未見腫大的甲狀旁腺，也并非是反對手術的指針，只要ECT陽性仍可手術。此適應癥標準實用性更強，臨床應用也更為廣泛。

3 SHPT的術前定位及解剖

術前明確甲狀旁腺位置、數量、解剖變異、血供等保證手術安全，切除完全至關重要。尤其術前對甲狀旁腺數量變異及解剖變異的了解，預防術中殘留腺體過多，防止遺漏異位甲狀旁腺或第五枚甲狀旁腺，是避免復發的關鍵[13]。Schenider曾報道稱，術中甲狀旁腺切除數量少于3枚，術后復發率可高達34%～72%。甲狀旁腺術前定位主要依靠的影像學檢查包括B超、薄層CT掃描、放射性核素斷層掃描（ECT）等。B超臨床應用最為廣泛，其對甲狀旁腺病變診斷的特異度較高，但敏感性相對較差，常常作為最基礎的檢查[14]。ECT不僅可對甲狀旁腺準確定位，還能發現異位甲狀旁腺，國外的文獻報道其敏感性約在75%左右，但ECT對多發性甲狀旁腺結節、彌漫性增生的甲狀旁腺結節定位的敏感性較低，不推薦使用[15]。甲狀旁腺的解剖變異較大，上部腺體往往可在喉返神經與甲狀腺下動脈交叉上1 cm為中心，直徑2 cm的圓形區域內；下部腺體則變異更大，可位于甲狀腺下方、后方、側方等，可以胸腺密切聯系，或異位胸腔[16]。甲狀旁腺一般為4枚，但數目不定，緊附于甲狀腺背面，異位較為常見。

4 SHPT的手術方式

由于對甲狀旁腺功能亢進的病理生理過程及不同手術后機體內穩態改變還存在不同的認識，關于最佳手術方式的選擇并沒有目前達成統一的認識。最為常用的方法包括：①甲狀旁腺全切+前臂移植術；②甲狀旁腺次切除術。由于沒有統一的共識，手術方式的選擇受術者的個人喜好影響較大。兩種手術方式，各有利弊。對于甲狀旁腺次切除術，有研究者認為行該手術方式后，可在保證手術療效的基礎上，降低術后低鈣血癥的發生率，且復發率并未見明顯高于甲狀旁腺全切+前臂移植術。對于甲狀旁腺全切+前臂移植術而言，其最大的優點在于若術后出現復發，僅需移除前臂種植的甲狀旁腺組織即可，而不需要行二次頸部手術，可明顯降低術后并發癥的發生率[17]。即使術后出現了復發，只要在種植的甲狀旁腺下方抽取雙臂前側的靜脈血，即可判斷復發根源是否在于前臂種植物，而不需要加做定位檢查[18]。徹底切除全部的甲狀旁腺組織是手術成敗的關鍵，對于形態不規則、解剖部位異位的甲狀旁腺組織而言，也是手術的難點。

行PTX之前，調整患者為垂頭仰臥位，枕部墊硅膠頭圈，頸下墊一長圓形下枕；在頭部及腿部放置升降托盤，調整適宜高度并固定，避免術中松動、滑脫。常規消毒鋪巾，在約胸骨上窩2橫指處弧形切口，逐層切開。在頸闊肌與頸深筋膜淺層間游離皮瓣，可用三根牽引線分別向頭側、左下側、右下側牽開皮瓣；辨認切開白線，拉開舌骨下肌群，暴露甲狀腺；向內前方牽拉甲狀腺，結扎離斷甲狀腺靜脈；翻轉甲狀腺，在其背側探及甲狀旁腺。根據術前影像學檢查提供的甲狀旁腺解剖位置、形狀、大小等信息，切除高度可疑的甲狀旁腺腫物。根據我們的經驗，甲狀旁腺周圍一般沒有大血管，可用鈍銳結合的方式連同包膜完整地切除甲狀旁腺；初次接受甲狀旁腺的患者，有2%～5%的喉返神經損傷率，二次手術這損傷的可能性更高，當甲狀旁腺組織較大易于尋找時，可不解剖神經。但對于直徑較小且位置較深的甲狀旁腺，可在術中仔細分離保護喉返神經，再直視下操作，以防損傷神經。完整切下甲狀旁腺后，取部分組織送冰凍病理，剩余組織置于冰鹽水中。待術中病理回報確認甲狀腺組織后，充分止血；沖洗切口，放置引流片；用3-0可吸收線間斷縫合頸闊肌，4-0無損傷縫線皮內縫合皮膚。而后取合適大小的甲狀旁腺組織，切成直徑約1 mm大小，置于冰鹽水中備用。用消毒待移植處手臂，取左側旋前圓肌近肘關節處，縱行手術切口約1 cm；依次切開前臂各層；將甲狀旁腺組織放置于肌膜表面，縫合。

5 SHPT的術后監測及處理

通常術后24～48 h內即會出現顯著的血鈣下降，但SHPT患者幾乎都伴有不同程度的“骨饑餓”，自體移植的甲狀旁腺組織在短期內尚不能有效發揮其功能[19]。因此，需要足量的外源性的補充鈣劑，并根據動態血鈣監測及時調整用量。臨床上，術后補鈣發生高鈣血癥的情況并不多見；而由于臨床醫師經驗不足及患者病情變化等因素影響，術后低鈣血癥較為常見。由于“骨饑餓”情況的存在，這種低鈣血癥應及時處理，以防發生口麻感、腓腸肌痙攣、低鈣抽搐等癥狀[20]。甲狀旁腺切除術對改善SHPT患者的臨床癥狀及異常的實驗室檢查參數有確切而顯著的效果，SHPT經常合并存在的皮膚瘙癢、骨痛、不同程度的睡眠障礙等在1～2 周內大多可明顯改善。心血管鈣化斑塊在術后可趨于穩定或緩解，腎性貧血在3個月內，也可因術后EPO含量增多及營養狀態的改善而緩解。

6 展望

許多大樣本多中心的臨床研究都表明甲狀旁腺全切+前臂移植術對終末性腎病患者繼發的甲狀旁腺功能亢進有顯著的療效。這已經是一種非常成熟的治療手段。將來的發展方向主要集中在下列幾方面：①延遲自體移植的研究，這是降低患者術后復發率的可行之道；②異體移植甲狀旁腺組織：目前的研究方法主要包括體外培養再移植及微囊化一直等。此研究尚處于試驗階段，面臨著如移植物來源，移植物免疫原性消除等諸多問題。盡管還存在很多需要解決的問題，但隨著甲狀旁腺全切+前臂移植術及其相關衍生理論的不斷發展，SHPT患者的治療手段會更加多樣化、個體化、高效化。

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