間歇性雄激素阻斷治療晚期前列腺癌的臨床療效分析

郝東方 鄭建波 許傳兵* 湯 凱 張 峰

（1 淄博市中心醫院泌尿外科，山東 淄博 255000；2 淄博市高新區婦幼保健院外科，山東 淄博 255000）

晚期前列腺癌目前多采用持續性雄激素阻斷（CAB），即在最大程度上阻斷來自睪丸和腎上腺的雄激素[1]。間歇性雄激素阻斷（IAB）在延長雄激素抵抗、降低不良反應方面日益突出，在近年來逐漸得到關注[2]。2012年1月至2016年6月，我們對70例晚期前列腺癌患者分別采用IAB和CAB治療做對照研究，比較2組患者的無疾病進展生存時間、不良反應發生情況。報道如下。

1 對象與方法

1.1 臨床資料：70例晚期前列腺癌患者均經病理確診，所有病例在開始內分泌治療之前未接受其他治療，且能完成治療和隨訪＞10個月。年齡60～85歲，平均年齡（70.8±6.5）歲；病灶侵入前列腺被膜49例，侵入精囊25例；骨轉移58例，肺轉移5例，盆腔淋巴結轉移12例；T3期48例，T4期22例；治療前血PSA＜10 ng/mL 8例，10～100 ng/mL 36例，＞100 ng/mL 26例；Gleason評分≤6分28例，≥7分42例。入選患者被隨機分為IAB組和CAB組，2組患者的年齡，臨床分期及Gleason評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法：IAB組患者在治療期內采用戈舍瑞林3.6 mg皮下注射，1次/月，比卡魯胺50 mg，1次/天，行最大限度雄激素阻斷（MAB）。血清PSA下降至＜0.2 ng/mL后，維持用藥2個月停藥，進入間歇期。當PSA＞10 ng/mL，則完成第1個周期進入第2個周期，再次聯合雄激素阻斷，如此反復，一直到出現雄激素抵抗（AIPC），停止IAB治療。CAB組應用戈舍瑞林聯合比卡魯胺行MAB治療，持續用藥直至患者進展為AIPC。

2組患者定期檢測血清PSA和睪酮，并磁共振掃描病灶，同時評估患者內分泌治療的不良反應情況。

1.3 統計學方法：使用SPSSl3.0軟件進行數據處理，數據以（±s）表示，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 疾病進展情況：從開始接受內分泌治療到患者產生非激素依賴，IAB組有17例（48.6%）疾病進展，中位進展時間為30個月；CAB組有20例（57.1%）疾病進展，中位進展時間為28個月；2組患者比較差異無統計學意義（P=0.455）。IAB組患者治療周期分布，見表1。

表1 IAB組患者治療周期分布（±s）

表1 IAB組患者治療周期分布（±s）

周期 例數 治療期(個月) 間歇期(個月)1 35 6.5±1.0 8.2±1.2 2 30 5.8±0.9 7.0±0.5 3 24 6.1±1.5 5.2±0.8 4 11 6.3±0.8 3.5±1.1

2.2 不良反應：IAB組發生潮熱癥狀8例（22.9%）、乳腺脹痛6例（17.1%）、骨質疏松1例（2.9%）、貧血6例（17.1%）、認知改變4例（11.4%），CAB組發生潮熱癥狀23例（65.7%）、乳腺脹痛17例（48.6%）、骨質疏松8例（22.9%）、貧血28例（71.4%）、認知改變5例（14.3%），2組在潮熱癥狀、乳腺脹痛、骨質疏松及貧血發生率差異均有統計學意義（P＜0.05）。

3 討 論

前列腺癌早期常無明顯癥狀，當腫瘤病灶累及膀胱頸或尿道時，患者常會發生下尿路梗阻等癥狀，甚至出現尿失禁和血尿癥狀；當前列腺癌被診斷時，大多已是晚期[3]。雄激素最大限度阻斷（MAB）既阻斷了睪丸來源的雄激素，也阻斷了腎上腺來源的雄激素，目前MAB已成為晚期前列腺癌治療的金標準。但全雄激素阻斷明顯影響了患者的生活質量，主要的不良反應有潮熱、男子女性型乳房、骨質疏松、貧血、情緒、認知改變等[4-6]。

間歇性內分泌治療最早在乳腺癌的研究中得到了驗證，其后在對前列腺癌的動物模型的研究中也發現了同樣的結果[7]。在此基礎上，提出了間歇性內分泌治療的理念。 本組研究中，接受IAB治療的患者在雄激素阻斷后進入間歇期；當再次阻斷，有相當的患者仍然敏感。每個間歇期的長度可以維持到3～10個月，當PSA＞10 ng/mL，再次開始治療，如此反復2～3個周期后，逐漸出現雄激素非依賴型，中位疾病進展時間30個月。患者大多能夠完成至少3個周期。

伴隨著治療，疾病進展的患者逐漸增多，間歇期也在縮短。這與Pether等[8]的研究結果相似。上述現象提示，隨著雄激素的反復撤退和恢復，PCa細胞對雄激素的敏感性也逐漸下降。本研究中，IAB組與CAB組患者的無疾病進展生存時間比較差異無統計學意義。

IAB治療能夠顯著降低治療帶來的不良反應。本組研究中，IAB組患者潮熱癥狀、乳腺脹痛等發生率明顯低于CAB組，并且在間歇期也明顯減輕；而CAD組患者的不良反應則改善不多，在停用抗雄激素藥物后也較長時間存在。另外許多患者還相繼出現了性功能降低、骨折等[9]。綜上所述，IAB治療可減輕雄激素阻斷造成的不良反應，提高患者生活質量，并有可能延緩疾病進展。因此，對于多數晚期前列腺癌患者，應首選IAB治療。

[1] Vander Griend DJ,Litvinov IV,Isaacs JT.Conversion of androgen receptor signaling from a growth suppressor in normal prostate epithelial cells to an oncogene in prostate cancer cells involves a gain of function in c-myc regulation[J].Int J Biol Sci,2014,10(6)：627-642.

[2] Miyamoto H,Messing EM,Chang C.Androgen deprivation therapy for prostate cancer：current status and future prospects[J].Prostate,2004,61(4)：332-353.

[3] Prapotnich D,Fizazi K,Escudier B,et a1.A 10-year clinical experience with intermittent hormonal therapy for prostate cancer[J].Eur Urol,2003,43(3)：233-239.

[4] Higano C.Androgen deprivation therapy：monitoring and managing the complications[J].Hematol Oncol C1in North Am,2006,20(4)：909-923.

[5] Stoch SA,Parker RA,Chen L,et a1.Bone loss in men with prostate cancer treated with gonadotropin-releasing hormone agonists[J].Clin Endocrinol Metab,200l,86(6)：2787-2791.

[6] Higano C,ShieIds A,Wood N,et al.Bone mineraJ density in patients with prostate cancer without bone metastases treated with intermittent androgen suppression[J].Urlogy,2004,64(6)：1182-1186.

[7] Salo N,Gleave ME,Bnlchovsky N,et a1.Intermittent androgen suppression deIays proression to androgen-independent regulation of prostate-specific antigen geen in the LNCaP prostate tumour model[J].J Steroid Biochem Mol Biol,1996,58(2)：139-146.

[8] Pether M,Goldenberg SL,Bhagirath K,et a1.Intermittent androgen suppression in prostate cancer：an update of the Vancouver experience[J].Can J Urol,2003,10(2)：1809-1814.

[9] Higano CS.Side effects of androgen deprivation therapy：monitoring and minimizing toxicity[J].Urology,2003.61(2 Suppl 1)：32-38.