鞘內注射阿片類藥物聯合自擬中藥穴位貼敷對中重度癌性疼痛、睡眠和生活質量的影響

車 瑾,徐 洋,曹 蔚,洪 帆,秦婷婷

(湖北省武漢市第三醫院，湖北 武漢 430000)

癌性疼痛是晚期惡性腫瘤患者最為常見的臨床癥狀之一，嚴重影響患者睡眠質量和生活質量。目前臨床中多數患者能夠通過口服鎮痛藥物控制疼痛的發作，但對于部分中重度的頑固性癌性疼痛患者鎮痛效果欠佳[1]。鞘內連續注射阿片類藥物(如嗎啡)逐漸應用于中重度頑固性疼痛的治療，較傳統的口服、靜脈注射途徑產生更為持久的鎮痛效果[2]。但該方式對運動性疼痛、爆發性疼痛療效欠佳，此外，隨著治療時間的延長可出現痛覺過敏、耐藥性和藥物不良反應，影響鎮痛的療效[3]。近些年，中西醫結合治療方案逐漸受到臨床醫師的青睞，且取得了不錯的鎮痛療效。本研究觀察了鞘內注射阿片類藥物聯合自擬中藥穴位貼敷對中重度癌性疼痛、睡眠和生活質量的影響，并探討了其作用機制，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院2015年1月—2016年8月收治的100癌性疼痛患者為研究對象，患者均經影像學檢查以及病理組織學檢查證實為惡性腫瘤；患者正規口服非甾體類抗炎藥或者嗎啡后疼痛未緩解；WHO疼痛分級標準中疼痛數字分級評分法(NRS)[4]評定為4～10分(中重度疼痛)；疼痛直接由腫瘤引起，部位相對明確固定；卡氏評分(KPS)>60分，預計生存時間>3個月。排除嚴重的心、肺、肝、腎功能障礙者，其他非癌性疼痛者，精神及認知障礙者，阿片類藥物濫用或過敏者，凝血功能障礙者，依從性差、不能按照規定服藥及不能配合治療者。將100例納入研究的患者隨機分為2組：觀察組50例，男28例，女22例；年齡18～72(53.4±7.3)歲；中度疼痛18例，重度疼痛32例；肺癌14例，胃癌13例，結直腸癌11例，乳腺癌8例，前列腺癌4例。對照組50例，男31例，女19例；年齡20～74(55.8±10.1)歲；中度疼痛20例，重度疼痛30例；肺癌16例，胃癌15例，結直腸癌9例，乳腺癌7例，前列腺癌3例。2組一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予鞘內注射嗎啡治療。方法：患者取側臥位，常規皮膚消毒后鋪無菌洞巾，應用利多卡因局部麻醉后，選擇腰椎L2—3間隙為穿刺點，用硬膜外穿刺針行硬膜外穿刺，刺破患者硬脊膜見腦脊液流出后置入鞘內導管，并注入造影劑1 mL行血管造影以確認導管固定位置。之后行皮下隧道，將嗎啡泵[自控鎮痛泵(PCA), 江蘇愛普科學儀器有限公司生產]與導管連接并包埋于患者對側腋前線平肋弓水平部位，并固定在筋膜上，最后再次回抽腦脊液并注射液體暢通后，給予徹底止血縫合。本研究采用的自控鎮痛泵額定容量為100 mL，首先給予嗎啡與100 mL生理鹽水混合后注入自控鎮痛泵中，嗎啡初始劑量參照治療之前單日口服嗎啡最大量而定(鞘內嗎啡用量為日?？诜岱茸畲罅康?/300)，單次自控鎮痛每次給藥0.5 mL，持續鞘內泵入速度為1 mL/h，鎖定時間30 min。鎮痛泵治療后停用所有其他的阿片類鎮痛藥物，密切觀察患者鎮痛后的不良反應情況，依據具體的鎮痛效果適時按需調整嗎啡劑量和泵速，定期更換嗎啡鎮痛液與藥盒。觀察組在對照組基礎上給予自擬中藥穴位貼敷治療，組方：延胡索20 g、乳香15 g、沒藥15 g、紅花12 g、細辛12 g、川烏10 g、冰片6 g，將上述中藥成分研為細末，以白醋將藥粉調成稠糊狀，在清洗完欲敷藥處皮膚之后外敷于穴位(選取雙側足三里、支溝、內關、肺俞)，外敷厚度1～2 mm，操作完畢后用無菌敷料覆蓋，每24 h更換1次。2組均治療4周。

1.3觀察指標 ①記錄2組治療前及治療第2周、第4周疼痛情況，包括靜息狀態下和運動狀態下視覺模擬疼痛評分(VAS)、爆發性疼痛頻率、日均嗎啡平均用量。②疼痛緩解程度評定： 按照《癌痛治療手冊》[5]和《癌癥疼痛診療規范(2011年版)》[4]中癌性疼痛緩解程度標準分為5度：0度為患者疼痛未能緩解，1度為患者疼痛輕度緩解(VAS評分較治療前降低1/4或以上)，2度為患者疼痛中度緩解(VAS評分較治療前降低2/4或以上)，3度為患者疼痛顯著緩解(VAS評分較治療前降低3/4或以上)，4度為患者疼痛基本消失。4度和3度評定為治療顯效，2度評定為治療有效，1度和0度評定為治療無效，總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。③記錄2組治療第2周、第4周匹茲堡睡眠質量指數問卷(PSQI)、癌癥患者的生活質量量表(QLQ-C30)評分，其中PSQI評分包括18個條目7個維度，滿分21分，分值越低表示睡眠質量越好[6]。QLQ-C30評分包括30個項目5個維度，滿分100分，評分越高表示生活質量越高[2，7]。④檢測2組治療第2周、第4周血漿鈣素基因相關肽(CGRP)、前列腺素E2(PGE2)和β-內啡肽(β-EP)水平，檢測方法：抽取清晨空腹靜脈血3 mL，CGRP、PGE2檢測采用放射免疫法，β-EP檢測采用酶聯免疫吸附法。⑤記錄2組治療第2周、第4周藥物不良反應發生情況。

2 結 果

2.12組治療前及治療第2周、第4周VAS評分、爆發性疼痛頻率、日均嗎啡平均用量比較 2組治療第2周、第4周靜息狀態下和運動狀態下VAS評分、爆發性疼痛頻率、日均嗎啡平均用量均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組的改善情況顯著優于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前及治療第2周、第4周VAS評分、爆發性疼痛頻率、日均嗎啡平均用量比較

組別n爆發性疼痛頻率/(次/周)治療前治療后2周治療后4周日均嗎啡用量/mg治療前治療后2周治療后4周觀察組507.17±2.243.21±1.10①②1.32±0.66①②352.18±54.524.73±1.65①②1.84±0.65①②對照組507.19±2.334.40±1.25①2.53±0.76①355.35±61.8712.61±3.60①5.21±1.30①

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.22組不同程度疼痛患者鎮痛效果比較 觀察組中度疼痛和重度疼痛患者疼痛緩解有效率均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前及治療第2周、第4周PSQI評分、QLQ-C30評分比較 2組治療第2周、第4周PSQI評分均明顯降低(P均<0.05)，QLQ-C30評分均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組的改善情況顯著優于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組不同程度疼痛患者鎮痛效果比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前及治療第2周、第4周PSQI評分、QLQ-C30評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前及治療第2周、第4周血漿CGRP、PGE2及β-EP水平比較 2組治療第2周、第4周血漿CGRP、PGE2及β-EP水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組上述指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

2.52組治療第2周、第4周藥物不良反應發生情況比較 觀察組治療第2周、第4周的不良反應發生率均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表5。

表4 2組治療前及治療第2周、第4周血漿CGRP、PGE2及β-EP水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

表5 2組治療第2周、第4周藥物不良反應發生情況比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

目前，阿片類藥物仍是治療癌性疼痛最主要的鎮痛藥物，通常采用嗎啡口服、肌肉注射或靜脈給藥，但前者需經過胃腸道的消化吸收，生物利用度較低，不良反應發生率高；后者雖然生物利用度較高，但僅有少量嗎啡能夠透過血腦屏障發揮療效。近些年采用的經皮膚給藥方式取得了一定療效，該方法雖然生物利用度佳，操作過程簡單，但仍存在難以透過血腦屏障，且所需要嗎啡劑量偏大，不良反應明顯的缺點[8]。世界衛生組織(WHO)推薦的三階梯治療方案中建議，對于伴有頑固持續性疼痛的晚期癌癥患者，采用口服或靜脈途徑給嗎啡治療后疼痛控制不滿意者，可適時給予介入治療[9]，其中采用鞘內注射嗎啡是較為理想的胃腸道外給藥方式，是近些年臨床疼痛領域出現的新技術。相關臨床研究顯示，采用鞘內用藥途徑是緩解癌性疼痛的可行方法，注射藥物能夠透過血腦屏障，直接作用在患者的中樞神經系統，從而發揮鎮痛療效，不僅能夠減少藥物劑量，還能夠減少不良反應[2，10]。本研究中采用外接自控鎮痛泵持續鞘內注射嗎啡，能夠達到持久穩定的鎮痛效果，延長鎮痛時間。嗎啡作為一種阿片類受體激動劑，通過鞘內注射后直接通過血腦屏障進入腦脊液，作用于機體中富含阿片類受體的中腦導管周圍灰質區域，選擇性地抑制脊髓后角灰質中的神經纖維活性，抑制外周痛覺沖動的傳導，發揮鎮痛作用[10]。雖然該種鎮痛模式能夠產生持續、強效、穩定的鎮痛效果，但長時間治療能夠產生痛覺過敏和耐藥性，需增加鎮痛藥物劑量，而鎮痛療效卻不增反降。此外，鞘內注射嗎啡雖然不良反應發生率較口服、靜脈或皮下注射途徑少，但仍能產生一定的胃腸道、泌尿系統等不良反應[1，11]。因此，如何在增強鎮痛療效，提高患者睡眠及生活質量，改善患者預后的同時，降低鎮痛藥物用量并減少不良反應率已經成為臨床醫師關注的重點。

中醫學認為各類原因導致的疼痛基本病機為“通則不痛，痛則不通”，此類患者由于機體內存在血瘀、寒凝、氣滯等引起局部經絡損傷阻滯，血脈不暢，氣血不榮導致疼痛發生。采用中藥穴位外敷治療癌性疼痛目前逐漸應用在了臨床當中，該方式以經絡、系統中整體與局部的關系、辨證施治理論為指導進行針對性治療，不僅能夠增強鎮痛效果，還能夠減少阿片類藥物用量，同時減少該類藥物產生的不良反應[12]。本研究中采用的自擬中藥方中延胡索、乳香、沒藥疏通血脈、理氣止痛；川烏、細辛性善走竄，以增強舒經通絡之功效；紅花活血化瘀；冰片引藥入里，辛香走竄，直達病處，可除癥瘕、經絡壅閉引起的疼痛。諸藥合用共奏活血通絡、舒經止痛之功效。中醫學指出人體穴位均循序的分布在十二經脈之中，此類穴位被視為精氣出入體表的關鍵之處[13]，將中藥外敷穴位之上，中藥成分能夠穿透黏膜皮膚迅速到達經脈，循經絡循環到達病處，發揮調節氣血、疏通經絡、平衡陰陽、祛病扶正之功效。本研究結果顯示，2組治療第2周、第4周靜息狀態下和運動狀態下的VAS、爆發性疼痛頻率、日均嗎啡平均用量顯著降低，PSQI、QLQ-C30評分均顯著改善，且觀察組的改善情況顯著優于對照組；觀察組中度疼痛、重度疼痛患者疼痛緩解有效率均顯著高于對照組；觀察組治療第2周、第4周的不良反應發生率顯著低于對照組。提示鞘內注射嗎啡鎮痛聯合自擬中藥穴位貼敷能夠增強鎮痛效果，減少嗎啡用量，提高患者睡眠質量及生活質量，且能夠減少不良反應的發生。

相關研究顯示，CGRP、PGE2及β-EP均是常見炎性致痛介質，亦參與了癌性疼痛的發生發展[14]。現代醫學研究表明，晚期腫瘤患者由于腫瘤組織侵犯，壓迫感覺神經，不僅促進CGRP的合成表達，還能夠誘導痛覺過敏肽β-EP的過度表達，從而降低神經興奮閾值，提高患者對疼痛刺激的敏感性[15-16]。此外，腫瘤細胞增殖的同時還能夠分泌PGE2、內皮素等炎癥趨化因子，使患者機體中樞神經痛覺敏化[14]。而嗎啡與中樞阿片類受體結合后，可抑制脊髓灰質痛覺神經傳導速度，減輕痛覺敏化[2]?，F代藥理學研究顯示，延胡索能夠抑制脊神經，麻痹脊髓灰質后腳，從而阻斷疼痛向中樞傳導的感覺通路[17]；紅花所含有的紅花黃色素能夠改善局部組織微循環，增加組織血流量，抑制炎性因子β-EP、P物質合成和聚集，提高痛閾，從而發揮抗炎鎮痛的療效[18]。本研究結果顯示，2組治療第2周、第4周血漿CGRP、PGE2及β-EP水平顯著降低，且觀察組上述指標均顯著低于對照組。提示鞘內注射嗎啡聯合自擬中藥穴位敷貼能夠顯著抑制血液中CGRP、PGE2及β-EP的表達，為發揮鎮痛作用提供了病理生理基礎。

綜上所述，鞘內注射嗎啡與自擬中藥相互協同、取長補短，通過下調CGRP、PGE2及β-EP水平，發揮鎮痛及改善患者睡眠及生活質量的作用。

[參考文獻]

[1] 周進,盧俊,石莉,等. 癌性疼痛規范化治療共識解讀[J]. 中國醫刊,2015,50(9):18-22

[2] 董克軍,隋世華,趙濤,等. 鞘內注射嗎啡治療直腸癌重度癌性疼痛的療效分析[J]. 中華神經醫學雜志,2016,15(8):835-838

[3] 劉濤. 鞘內注射右美托咪定聯合嗎啡對晚期惡性腫瘤患者鎮痛的效果[J]. 實用癌癥雜志,2015,30(12):1934-1937

[4] 中華人民共和國衛生部. 癌癥疼痛診療規范(2011年版)[J]. 臨床腫瘤學雜志,2012,31(2):153-158

[5] 冠先，鄭宅森，羅健. 癌痛治療手冊[M]. 鄭州：鄭州大學出版社，2003：24-26

[6] 劉賢臣,唐茂芹,胡蕾，等. 匹茲堡睡眠質量指數的信度和效度研究[J]. 中華精神科雜志，1996，29(2):103-107

[7] 孫燕. 內科腫瘤學[M]. 北京:人民衛生出版社,2001:996

[8] 曲丕盛,黃麗霞,范皓,等. 經皮嗎啡自控鎮痛治療晚期癌痛臨床觀察[J]. 浙江中西醫結合雜志,2014，24(6):493-495

[9] 孫燕,顧慰平. 癌癥三階梯止痛指導原則[S]. 2版. 北京:北京醫科大學出版社,2002:15-17

[10] 張先紅,黃東,楊金鳳. 鞘內泵入嗎啡聯合地塞米松治療癌性骨痛的隨機對照研究[J]. 腫瘤,2015,35(4):439-445

[11] 陳濱海,張雅麗,付煥萍,等. 阿片類藥物控制癌性疼痛所致不良反應中醫治療體會[J]. 中醫雜志,2015,56(14):1252-1253

[12] 鄭麗丹,郭勇. 中醫藥治療癌性疼痛研究進展[J]. 浙江中西醫結合雜志,2015,25(12):1172-1173

[13] 季玲琳,金輝華,華宇,等. 穴位敷貼治療癌性疼痛的研究進展[J]. 上海醫藥,2016,37(24):35-38

[14] 邵月娟,王昆. 癌性神經病理性疼痛的發病機制、臨床評估及治療[J]. 國際腫瘤學雜志,2015,42(12):946-949

[15] 于潔. 佛手金貼治療癌性疼痛及其對外周血 β-內啡肽水平影響的研究[D]. 鄭州：河南中醫學院,2015

[16] 劉芳薇,洪炎國. 降鈣素基因相關肽家族在疼痛和阿片耐受中的作用[J]. 生理學報,2013,65(3):347-354

[17] 王國軍,張超,沈計榮,等. 延胡索粉劑聯合多模式鎮痛治療人工全膝關節置換術后疼痛20例臨床研究[J]. 江蘇中醫藥,2013,45(11):26-27

[18] 安曉晶,王曉娜,馬成俊,等. 紅花和甘草黃酮的協同抗炎鎮痛作用分析[J]. 西部中醫藥,2012,25(10):20-22