補腎益髓方聯合重組人血小板生成素預防肺癌化療所致血小板減少癥療效及對血清MMP-9、Hcy水平的影響

劉 智

(湖北省黃石市第四醫院,湖北 黃石 435006)

目前肺癌已成為臨床最為常見惡性腫瘤之一，其發病率及病死率均高居第一位[1]。流行病學研究表明，我國每年新發肺癌患者約50萬例，且發病率呈逐年升高趨勢，嚴重威脅患者生命安全[2]。化療作為肺癌常用干預措施已廣泛應用于臨床，雖可取得一定療效，但其引起的血小板減少、過敏等不良反應不可忽視。針對化療所致血小板減少癥，西醫主要采取重組人血小板生成素、重組人白細胞介素-11等細胞因子及單采血小板治療，雖在一定程度上可升高血小板及改善癥狀，但仍有部分患者療效欠佳。中醫治療血小板減少癥已積累豐富經驗，根據其出血、頭暈、乏力等主要癥狀將其歸屬于“血證”“虛勞”范疇，多數醫家認為，肺癌患者化療所致血小板減少癥病機主要為藥物之毒損傷臟腑，且以脾臟、腎臟損傷尤甚，而脾臟為機體氣血生化之源，腎臟則藏精、生髓，脾腎虛勞，可引起營氣、精髓及津液缺乏，導致血液生化無源，故臨床治療化療所致血小板減少癥治療以補腎填髓益血為主[3-4]。補腎益髓方以紫河車、阿膠為君，加補骨脂、杜仲等藥，可發揮補氣養血填精等功效。基于此，本研究觀察了補腎益髓方聯合重組人血小板生成素預防肺癌化療所致血小板減少癥療效及對患者血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、同型半胱氨酸(Hcy)水平的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年1月—2017年1月本院收治的68例肺癌化療所致血小板減少癥患者，均符合“虛證”中醫診斷標準[5]：主見為神疲乏力、納差食少、少氣懶言、面色無華、腰膝腿軟、怕冷畏寒、心悸氣短、多夢易驚，舌質淡紅，脈搏細弱、沉。且均符合西醫診斷標準：①外周血血小板數量<100×109L-1；②血小板降低前確定應用可降低血小板減少的化療藥物，停藥后計數可恢復正常；③排除再生障礙性貧血、放射病、白血病等可引起血小板減少的疾病；④排除可降低血小板數量的非化療藥物，如磺胺類藥物等；⑤患者伴有或不伴有出血傾向，如皮膚上出現紅斑或鼻出血，嚴重者可出現內臟出血；⑥重新應用該化療藥物可再次發生血小板減少癥[6]。68例患者均經細胞學或病理學檢查符合肺癌診斷，且均為初治，無手術指征，并符合吉西他濱+順鉑化療方案，化療治療前1周血常規及肝臟、腎臟功能均正常，且血小板計數≥100×109L-1，預計生存時間>3個月；均排除早期肺癌可接受手術治療者，既往接受化療或其他治療方案及對對本研究所用藥物過敏者及合并精神類疾病者，已獲得知情同意及醫院倫理委員會批準。將68例隨機分為2組：對照組34例，男21例，女13例；年齡52～78(66.3±7.2)歲；體質量指數20.9～25.4(23.2±3.1)kg/m2；腺癌20例，鱗癌14例；臨床分期Ⅲ期15例，Ⅳ期19例。觀察組34例，男19例，女15例；年齡49～79(68.1±7.9)歲；體質量指數20.1～25.6(23.9±3.2)kg/m2；腺癌18例，鱗癌16例；臨床分期Ⅲ期14例，Ⅳ期20例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予GP化療治療：吉西他濱1.0 g/m2于第1，8天靜脈滴注；順鉑25 mg/m2于第1—3天靜脈滴注。觀察組于化療開始前3天給予補腎益髓方治療，基本方組成：紫河車15 g、當歸15 g、阿膠 12 g(烊化)、黃精15 g、補骨脂15 g、焦白術10 g、花生衣30 g、生黃芪30 g、黨參15 g、女貞子20 g、杜仲15 g、墨旱蓮l5 g，1劑/d，至化療結束。2組均于化療第7天、化療結束第3天及第7天行血常規檢查，若血小板計數低于50×109L-1則給予重組人血小板生成素皮下注射，15 000 IU/次，1次/d，每天復查血常規至血小板恢復正常后停止治療。

1.3觀察指標 ①中醫證候積分：于化療前、化療后第7天后根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]對中醫證候神疲乏力、納差食少、少氣懶言、面色無華、腰膝腿軟、怕冷畏寒、心悸氣短、多夢易驚癥狀進行評分。②血清MMP-9、Hcy水平：分別于化療前和化療后第7天采取酶聯免疫吸附法測定血清MMP-9、Hcy水平。③血小板最低值及血小板減少持續時間：統計2組化療后血小板最低值及血小板計數<50×109L-1持續時間。④KPS評分：2組均于化療前、化療后第7天根據KPS評分標準評估健康狀況。⑤不良反應：記錄2組治療期間的不良反應發生情況。

2 結 果

2.12組治療前后中醫證候積分比較 2組化療后第7天各項中醫證候評分均明顯升高(P均<0.05)，但觀察組評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫證候積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后血清MMP-9、Hcy水平比較 2組化療后第7天血清MMP-9、Hcy水平均顯著低于化療前(P均<0.05),且觀察組顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組血小板最低值及血小板減少持續時間比較 觀察組血小板最低值顯著高于對照組(P<0.05)，血小板減少持續時間顯著短于對照組(P<0.05)。見表3。

2.42組治療前后KPS評分比較 觀察組化療后第7天KPS評分顯著高于對照組(P<0.05)，但與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)；對照組化療后第7天KPS評分顯著低于治療前(P<0.05)。見表4。

表2 2組治療前后血清MMP-9、Hcy水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組血小板最低值及血小板減少持續時間比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后KPS評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組不良反應發生情況比較 觀察組34例中，出現頭暈1例，胃腸道反應1例，不良反應發生率為5.9%；對照組34例中，出現頭暈1例，胃腸道反應1例，不良反應發生率為5.9%。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

化療作為肺癌等惡性腫瘤主要治療措施之一，雖可取得一定療效，但具有骨髓抑制等不良反應。骨髓抑制的發生不僅可延緩化療進程而降低治療效果，還會導致嚴重并發癥而危及患者生命安全。研究證實，化療所致骨髓抑制主要通過藥物對干細胞的損傷而引起，可表現為中性粒細胞抑制、血小板減少、紅細胞減少甚至全血減少[8]。國外有研究表明，骨髓抑制的發生與化療藥物種類、劑量及患者營養狀態、是否骨髓轉移、化療前白細胞數量、肝腎功能狀況等均有相關性[9]。血小板減少癥為肺癌患者化療常見骨髓抑制類型之一，若血小板計數低于50×109L-1，則有出血傾向，或可見鼻黏膜出血；若血小板計數低于20×109L-1，則可能出現內臟出血，危及生命安全。此外，血清MMP-9、Hcy均通過復雜機制參與惡性腫瘤浸潤、轉移，二者水平升高均表明腫瘤侵襲性增加，惡性程度升高[10]。重組人血小板生成素為治療化療后血小板減少癥常用藥物之一，其可通過刺激巨核細胞增殖及分化而達到增加血小板數量目的，已成為治療血小板減少癥理想藥物之一[11]。但仍有部分患者療效欠佳，且偶發肌肉酸痛、發熱等不良反應，限制了其應用。

中醫治療血小板減少已有多年歷史，多數醫家認為，化療后血小板減少癥患者屬于“血虛”，其發生與機體體虛、化療藥物損傷及陰陽失調等均具有密切關聯，藥毒可損害脾臟、腎臟、肺部，但腎損害最為嚴重；此外，脾臟虛弱，可引起營氣、精髓缺乏，進而出現血液生化無源，且脾臟為后天之本，與腎共同為氣血生化之源，故臨床治療以補腎益氣生血為主[12-13]。補腎益髓方中紫河車具有補氣、填精及養血功效；阿膠則可補血止血，并可發揮滋陰潤燥作用；黃芪、白術及黨參可發揮健脾益氣功效，并可鼓舞氣血，以助紫河車補益氣血；花生衣及當歸可補血滋陰；黃精、杜仲可補腎，以使骨髓得旺，有助于機體精血充盈。諸藥共用，可發揮填精益髓及增血補氣功效。現代藥理學研究證實，紫河車含有多種抗體，具有增強機體抵抗力、抗感染作用，有助于改善疲勞癥狀[14]；黃芪含有有效成分可增強非特異性免疫功能及增加紅細胞數量作用，可有效增加血小板數量，并可發揮抗疲勞作用[15]；白術可促進蛋白質合成及促進造血功能[16]。

本研究結果顯示，2組化療后第7天中醫證候評分均明顯升高，但觀察組明顯低于對照組；2組化療后第7天血清MMP-9、Hcy水平均明顯低于化療前，且觀察組低于對照組；觀察組血小板最低值明顯高于對照組，血小板減少持續時間明顯低于對照組；2組不良反應發生率比較差異無統計學意義。提示補腎益髓方聯合重組人血小板生成素預防肺癌化療所致血小板減少癥效果較佳，且可降低血清MMP-9、Hcy水平，安全性高。

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