糖皮質(zhì)激素對激素敏感性與非敏感性支氣管哮喘炎癥因子的影響

曾 山，熊 彬

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)二科，四川瀘州 646000)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種由多種炎性細(xì)胞(嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞)和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[1]。哮喘患者在一定誘因下可出現(xiàn)急性發(fā)作，根據(jù)《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[2]中哮喘急性發(fā)作時(shí)癥狀嚴(yán)重程度可分為輕、中、重、危重度，對于重度及危重度患者多采用早期靜脈給予糖皮質(zhì)激素治療，待癥狀及體征緩解后行激素減量。然而，目前少數(shù)患者在激素減量后出現(xiàn)癥狀再次加重。有研究表明，粒細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)[3]、白細(xì)胞介素-8(IL-8)[4]在急性發(fā)作期哮喘患者體內(nèi)明顯增加，且與哮喘急性發(fā)作密切相關(guān)。本研究旨在探討急性發(fā)作期重度及危重度哮喘患者(激素敏感組與激素不敏感組)癥狀緩解后、激素減量時(shí)血清炎癥因子GM-CSF、IL-8是否存在差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科2016年3月至2017年3月符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的哮喘急性發(fā)作期重度及以上的39例患者作為研究對象，根據(jù)《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)和哮喘急性發(fā)作的病情嚴(yán)重程度分級，并根據(jù)第1次靜脈激素減量是否成功分為激素敏感組(A組，33例)和激素非敏感組(B組，6例)。A組男19例，女14例，平均年齡(64.76±13.02)歲；B組男4例，女2例，平均年齡(57.17±16.4)歲。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，所有患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)本次急性發(fā)作前1個(gè)月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素者；(2)有慢性阻塞性肺疾病患者；(3)哮喘合并曲霉菌感染者；(4)妊娠合并哮喘者；(5)中途退出者。

1.3治療方法 所有患者均在予以合理氧療[二氧化碳分壓(PaCO2)≥70 mm Hg的患者予以機(jī)械通氣]、解痙、平喘藥物治療的基礎(chǔ)上予以甲潑尼龍琥珀酸鈉(商品名：甲強(qiáng)龍，規(guī)格：40 mg/支，批準(zhǔn)文號：H20130301，生產(chǎn)企業(yè)：Pfizer Manufacturing Belgium NV)80 mg/d分2次靜脈給藥，同時(shí)予以注射用奧美拉唑注射液(商品名：奧西康，規(guī)格：40 mg/支，批準(zhǔn)文號：H20059053，廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司)80 mg/d分2次靜脈給藥，以防止胃黏膜損傷。

1.4檢測方法

1.4.1動(dòng)脈血?dú)鈾z測 所有患者均于入院后未予藥物治療前和激素減量24 h后用專用動(dòng)脈血?dú)忉槼槿?dòng)脈血2 mL，檢測動(dòng)脈血?dú)?血?dú)鉁y量儀：雅培便攜式血?dú)夥治鰞xi-STAT300G)。

1.4.2炎癥因子(GM-CSF、IL-8)檢測 所有患者均于入院后未予藥物治療前和激素減量當(dāng)天清晨抽取靜脈血5 mL于促凝試管中，盡快將標(biāo)本離心(3 000 r/min)10 min取上清液于EP管，儲(chǔ)存于-80 ℃冰箱內(nèi)待檢測。檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑盒購于上海西唐生物科技有限公司)，所有操作均按操作流程嚴(yán)格執(zhí)行。

1.4.3評估方法 (1)激素減量時(shí)評估：結(jié)合目前臨床常用的減量標(biāo)準(zhǔn)與哮喘急性發(fā)作期嚴(yán)重程度分級，當(dāng)患者臨床癥狀、體征達(dá)到輕度且動(dòng)脈血?dú)夥治鲚^入院時(shí)氧分壓(PO2)上升10 mm Hg或大于80 mm Hg、PCO2下降10 mm Hg或小于45 mm Hg時(shí)激素減量；(2)減量是否成功的評估：患者癥狀、體征未再加重，且激素減量后24 h血?dú)夥治鎏崾緞?dòng)脈血?dú)夥治鲚^激素減量時(shí)PO2未再下降且PCO2值未再上升視為激素減量成功。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較 見表1。治療前兩組患者動(dòng)脈血?dú)夥治?PO2、PCO2)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療后與治療前比較，A組動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組患者動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較

2.2兩組患者GM-CSF、IL-8水平比較 見表2。治療前兩組患者炎癥因子(GM-CSF、IL-8)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者炎癥因子比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組炎癥因子治療后與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者GM-CSF、IL-8水平比較

3 討 論

目前,對于哮喘急性發(fā)作期患者的主要治療方案是盡快緩解癥狀，糖皮質(zhì)激素是目前緩解癥狀中最有效的抑制氣道炎癥的藥物，然而目前有少數(shù)患者對糖皮質(zhì)激素治療不敏感，癥狀緩解后予以激素減量時(shí)易出現(xiàn)癥狀再次加重。目前哮喘急性發(fā)作的機(jī)制仍不完全清楚，但較為公認(rèn)的有免疫-炎癥機(jī)制。JIANG等[4]的研究表明，GM-CSF、IL-8與哮喘急性發(fā)作有一定相關(guān)性。

GM-CSF是由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子[5]，GM-CSF能夠促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的激活、成熟并強(qiáng)化其功能[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，在中、重度哮喘患者痰液中GM-CSF明顯升高，且與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)[7]。說明GM-CSF在哮喘急性發(fā)作期中、重度及以上的發(fā)生過程中起重要調(diào)節(jié)作用。GM-CSF亦可促進(jìn)IL-8產(chǎn)生，在給予激素治療后輕度急性發(fā)作期的哮喘患者IL-8水平明顯下降，而在重度哮喘患者中其水平仍高[8]。表明重度及以上哮喘急性發(fā)作期患者GM-CSF可能有促進(jìn)作用，進(jìn)而推動(dòng)炎性反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。本研究中重度急性發(fā)作期哮喘患者在常規(guī)解痙平喘藥物治療基礎(chǔ)上予糖皮質(zhì)激素后GM-CSF水平明顯下降，A組下降較B組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明GM-CSF在兩組患者中對激素的敏感性不一致，而GM-CSF是導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作的重要炎癥因子。因此，當(dāng)激素非敏感組患者在激素減量時(shí)癥狀出現(xiàn)再次加重可能與體內(nèi)GM-CSF水平仍然較高有關(guān)。

IL-8是由單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子[9]，孟佳等[10]的研究表明，急性發(fā)作期哮喘患者IL-8水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于健康組，經(jīng)過激素治療癥狀緩解后患者血清IL-8水平仍高于健康者。WANG等[11]的研究表明，地塞米松能夠劑量依賴性地抑制IL-8的產(chǎn)生，在激素敏感性及激素抵抗性哮喘患者中，地塞米松對兩組患者血清中IL-8的抑制存在明顯差異，激素敏感組抑制作用大于激素抵抗組。本研究中糖皮質(zhì)激素對A組與B組患者血清中IL-8的抑制亦存在明顯差異，IL-8可通過誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的遷移和活化，釋放炎性介質(zhì)，誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)，從而促進(jìn)氣道炎性反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展[9]。這可能導(dǎo)致激素非敏感性哮喘患者在癥狀緩解時(shí)因血清中IL-8水平依然較高而出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素減量后癥狀再次加重的現(xiàn)象。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素能有效緩解急性發(fā)作期哮喘患者的癥狀，提高動(dòng)脈血?dú)夥治鲋蠵O2、降低PCO2，并抑制血清中GM-CSF、IL-8水平，但激素敏感性與非敏感性支氣管哮喘在急性發(fā)作期予以激素治療后癥狀緩解時(shí)體內(nèi)炎癥因子存在差異，激素敏感組炎癥因子下降更明顯，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這可能是導(dǎo)致激素非敏感性患者激素減量后癥狀再次加重的原因。

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