抗SSB抗體與原發性干燥綜合征女性患者臨床的相關性*

黃冬梅，唐 琳，鄧明婷（重慶醫科大學附屬第二醫院風濕免疫科，重慶400010）

干燥綜合征是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，具有淋巴細胞浸潤和特異性自身抗體[抗干燥綜合征 A（SSA）/抗干燥綜合征 B（SSB）抗體]為特征的彌漫性結締組織病。臨床主要表現為干燥性角結膜炎、口腔干燥癥等，還可累及其他多個器官而出現復雜的臨床表現。該病可分為原發性和繼發性2類，后者指繼發于另一種診斷明確的結締組織病或特殊病毒感染等的干燥綜合征。2002年干燥綜合征國際分類（診斷）標準和2012年干燥綜合征美國風濕病學會分類（診斷）標準中均納入了抗SSA/SSB抗體血清學陽性為診斷標準之一的內容[1-2]。有研究表明，超過50%干燥綜合征患者抗SSA/SSB抗體陽性[3]；抗SSA抗體和抗SSB抗體各自出現陽性的概率分別為33%～74%、23%～52%[4]，且僅出現抗SSA抗體陽性較僅出現抗SSB抗體陽性更常見，但干燥綜合征患者若出現抗SSB抗體陽性常預示著更嚴重的干燥癥狀。已有研究發現，抗SSB抗體陽性與復發性甲狀腺腫大[5]、皮膚血管炎[5]、雷諾現象[5-6]、高伽馬球蛋白血癥[7-8]、淋巴細胞減少、腎臟受累和肺病變[5]相關，甚至還與冷球蛋白血癥[9]、淋巴瘤[10]的發生相關。

在干燥綜合征患者中常伴隨炎癥的產生，免疫紊亂和血管炎可能共同導致了干燥綜合征患者系統性的臨床癥狀。除抗SSA/SSB抗體以外，多種抗體均可以出現在干燥綜合征患者中，其中較常見的有抗RO52抗體、抗核抗體（ANA）、抗著絲點抗體（ACA）及類風濕因子（RF）。已有研究表明，抗SSB抗體陽性與RF陽性有關[5]。紅細胞沉降率（ESR）、C 反應蛋白（CRP）、超敏 C反應蛋白（hs-CRP）均為非特異性炎癥指標，常用ESR、CRP、hs-CRP水平反映患者當時的炎癥狀態。炎癥也可誘發抗體的出現。MA?LI?SKA 等[11]研究表明，ESR 與抗SSB抗體滴度存在相關性。單獨研究原發性干燥綜合征患者抗SSB抗體的文獻很罕見，因此，本研究探討了抗SSB抗體與原發性干燥綜合征女性患者臨床的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年9月本科收治的原發性干燥綜合征女性患者63例，年齡16～76歲，平均（54.79±12.57）歲；均滿足2002年干燥綜合征國際分類（診斷）標準。所有患者臨床資料（包括基本情況，如年齡、性別、病程，主要癥狀，如口干、眼干、復發性腮腺腫大、系統累及情況、雷諾現象、間質性肺病、原發性膽汁性膽管炎等）均通過查看病例資料獲得。有口干、眼干的患者分別進行Schirmer′s試驗（陽性為小于或等于 5 mm/5 min）、角膜染色[≥4 分，采用 van Bijsterveld計分法（van Bijsterveld提出的一種染色評分方法，應用孟加拉紅對角膜和結膜進行染色，將鼻側結膜、顳側結膜和角膜染色按輕、中、重的程度分為1～3分，將總分大于或等于4分定為陽性標準）]、唾液腺放射性核素檢查等。間質性肺病的診斷主要依據高分辨CT檢查，原發性膽汁性膽管炎的診斷主要依據抗線粒體抗體M2及肝功能檢查。

1.1.2 排除標準 （1）臨床資料不全；（2）合并其他風濕免疫病，如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、結締組織病、肌炎、原發性血管炎、抗磷脂抗體綜合征等；（3）合并嚴重感染、病毒性肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征等。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢測 實驗室數據的獲得通過血清學檢測，主要包括血細胞計數、ESR、CRP、hs-CRP、免疫球蛋白（Ig）包括 IgG、IgM、IgA、RF、ANA、ACA、抗 RO52 抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體等。血細胞計數通過常規實驗室方法檢測。ESR采用魏氏法檢測（正常值為0～20 mm/h），CRP、hs-CRP采用免疫擴散法檢測（正常值為 CRP＜10 mg/L，hs-CRP＜1 mg/L）。ANA 滴度和類型采用以ANA人喉癌上皮細胞（Hep-2）作為抗原的間接免疫熒光法測定，抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗RO52抗體采用斑點免疫印跡及酶聯免疫法檢測，IgM、IgA、IgG、RF采用比濁法檢測。ACA采用間接免疫熒光法測定。

1.2.2 檢測結果判定 血小板減少定義為血小板計數小于100×109L-1，白細胞減少定義為白細胞數小于4×109L-1，貧血定義為血紅蛋白小于110 g/L，高球蛋白血癥定義為某種Ig水平超過正常值上限50%（IgG＞24 g/L、IgM＞3.5 g/L、IgA＞6.0 g/L），RF＞14 U/mL 定義為陽性，ANA滴度大于1∶320定義為陽性。

1.2.3 實驗分組 按抗RO52抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體檢查結果分為抗SSB抗體陽性組（A組）與抗SSB抗體陰性組（B組），以及抗RO52抗體陽性、抗SSA抗體陽性、抗SSB抗體陽性組（C組）與抗RO52抗體陽性、抗SSA抗體陽性、抗SSB抗體陰性組（D組）。比較各組患者的臨床特征和實驗室檢測結果。

1.3 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件進行數據分析，計數資料以率或構成比表示，組間比較采用Fisher確切概率法；除年齡外所有的變量均為非正態分布，符合正態分布計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布計量資料以中位數及四分位間距表示，組間比較采用非參數檢驗。采用Spearman分析進行相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者臨床特征及A、B組間比較 63例女性干燥綜合征患者平均年齡（54.79±12.57）歲，中位病程4年，發生口干、眼干的概率分別為77.8%、60.3%；抗SSB抗體陽性21例（33.3%），抗SSB抗體陰性42例（66.7%）。A組患者發生復發性腮腺腫大、高球蛋白血癥、貧血的概率明顯高于B組，更易出現抗RO52抗體和RF陽性，出現ACA陰性的概率更高，ESR、RF、IgG水平均明顯高于B組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。A、B組患者年齡、病程、口干、眼干、雷諾現象、原發性膽汁性膽管炎、間質性肺病、血小板減少、白細胞減少、ANA陽性、抗 SSA 抗體陽性、CRP、hs-CRP、IgM、IgA 比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 1。

2.2 C、D組患者臨床特征和實驗室檢測結果比較 C組患者出現RF陽性、高球蛋白血癥的概率均明顯高于D組，出現ACA的概率明顯低于D組，RF、IgG、ESR水平均明顯高于D組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見圖 1、2。

圖1 C組與D組患者臨床特征比較

表1 63例患者臨床特征及A、B組患者臨床特征和實驗室檢測結果比較

2.3 相關性分析 抗SSB抗體滴度與RF、IgG、ESR水平均呈正相關（r=0.403、0.578、0.494，P=0.001、0.000、0.000）。見圖 3。

圖2 C組與D組患者實驗室檢測結果比較

圖3 相關性分析

3 討 論

已有大量文獻報道，原發性干燥綜合征患者具有免疫系統的激活及產生各種自身抗體的臨床特點。本研究探討了抗SSB抗體與原發性干燥綜合征女性患者臨床的相關性。

SSB 抗原主要有相對分子質量為 45×103、47×103、48×103的含磷蛋白質3種，其對RNA聚合酶Ⅲ轉錄的轉錄終止具有重要作用[12]。

SSB抗原主要位于細胞核中，但在某些特殊條件下也可出現在細胞質中[13]。既往研究已表明，抗SSB抗體能識別的SSB抗原決定簇主要位于序列145-164、289-308、301-318、349-368中，且在干燥綜合征及系統性紅斑狼瘡患者中有較高的敏感性及特異性[14]。因此，通常在干燥綜合征及系統性紅斑狼瘡患者中可檢測到較高的抗SSB抗體陽性率。

本研究結果顯示，原發性干燥綜合征女性患者抗SSB抗體陽性率為33.3%，與相關文獻報道的抗SSB抗體陽性率相似[6]。本研究結果顯示，A組患者與出現復發性腮腺腫大、高球蛋白血癥、RF陽性、貧血、抗RO52抗體陽性、ACA陰性有關，更易出現高球蛋白血癥、RF陽性和ACA陰性。已有研究表明，抗SSA抗體與貧血相關[15]，也與復發性腮腺腫大相關[5，7]。高滴度抗 RO52抗體陽性與發生復發性腮腺腫大及貧血相關[16]。此外，也有研究表明，抗SSB抗體與肺受累及雷諾現象相關[5]，但本研究沒有發現此結論，原因可能與本研究病例數太少有關。

本研究結果顯示，RF陽性率為50.8%，不論是A組與B組比較，還是C組與D組比較，均發現前者中位RF水平明顯更高，且Spearman分析顯示，抗SSB抗體滴度與RF水平呈正相關。提示當RF水平升高時，應早期進行抗SSB抗體檢測。

本研究結果顯示，63例女性干燥綜合征患者中發生高球蛋白血癥13例（20.6%），其中抗SSB抗體陽性9例（42.9%），抗 SSB抗體陰性 4例（9.5%）；13例發生高球蛋白血癥的患者中IgG水平升高10例（76.9%）。本研究63例女性干燥綜合征患者高球蛋白血癥發生率與相關文獻報道相似，且均以IgG水平升高最常見[17]。本研究對IgG的分析結果顯示，不論是A組與B組比較，還是C組與D組比較，前者中位IgG水平明顯更高，且Spearman分析顯示，抗SSB抗體滴度與IgG水平呈正相關，而對IgM、IgA的分析沒有發現該現象。可能原因為抗SSB抗體與高球蛋白血癥相關，而高球蛋白血癥主要表現為IgG升高為主。且Ig水平異常升高常導致淋巴瘤的發生，QUARTUCCIO等[18]發現，抗SSA/SSB抗體陰性患者發生淋巴瘤的風險更低，QUARTUCCIO等[10]發現，抗SSB抗體陽性患者隨訪過程中更易發生淋巴瘤。

干燥綜合征患者單克隆B細胞的活化是更常見的可以解釋Ig升高與高球蛋白血癥的關系[19]。MARIETTE等[20]研究也表明，抗SSB抗體陽性者具有更高水平的B細胞活化刺激因子。因此，抗SSB抗體陽性的干燥綜合征患者需關注是否發生高球蛋白血癥，并注意隨訪，警惕淋巴瘤的發生。

ESR通常通過靜置的抗凝血中紅細胞在第1小時末下沉的垂直距離來表示，其升高受血漿中纖維蛋白原、球蛋白、膽固醇等因素的影響。CRP是一種在炎癥狀態時肝臟產生的急性時相反應蛋白，當感染、炎癥、組織損傷時，CRP水平可明顯升高[21]。以前的研究發現，原發性干燥綜合征患者CRP水平并未升高[22]。可能與原發性干燥綜合征患者增加的Ⅰ型干擾素抑制肝細胞產生CRP具有一定關系[23]。

本研究結果顯示，不論是A組與B組比較，還是C組與D組比較，前者中位ESR水平明顯更高。且Spearman分析顯示，抗SSB抗體滴度與ESR水平呈正相關，與 MA?LI?SKA等[11]的研究結果相同。而本研究中CRP、hs-CRP均未發現該現象，表明ESR在干燥綜合征患者中較CRP、hs-CRP更有意義。

綜上所述，原發性干燥綜合征女性患者抗SSB抗體陽性不僅與復發性腮腺腫大、高球蛋白血癥、RF陽性、ACA陰性等相關，還與高水平RF、IgG、ESR相關。對不明原因出現復發性腮腺腫大、高球蛋白血癥、RF陽性時，應早期進行抗SSB抗體檢測，對出現抗SSB抗體陽性的干燥綜合征患者應注意隨訪，警惕淋巴瘤的發生。

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